Śródskórny ipilimumab i niwolumab w leczeniu czerniaka w stopniu II wysokiego ryzyka (MARIANE)

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety, co najmniej 18 lat;
• Stan wykonania Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0 lub 1;
• Histologicznie potwierdzony, wycięty czerniak skóry w stopniu IIB lub IIC (grubość Breslowa 2,1-4,0 mm z owrzodzeniem lub grubość Breslowa > 4,0 mm z owrzodzeniem lub bez; według kryteriów AJCC, wydanie 8);
• Ryzyko wystąpienia przerzutów do węzła wartowniczego MIA wynoszące ≥50%, jak oceniono za pomocą narzędzia do przewidywania ryzyka przerzutów do węzła wartowniczego MIA (melanomarisk.org.au/SNLForm)1;
• Wycięcie pierwotnego czerniaka przeprowadzono ≤ 4 tygodnie przed wyrażeniem świadomej zgody;
• Naiwny w przypadku ponownego wycięcia ogniska pierwotnego czerniaka i zabiegu na węźle wartowniczym;
• Żadnych innych litych nowotworów złośliwych z odległymi przerzutami, żadnych nowotworów hematologicznych ani nowotworów, w przypadku których zastosowano leczenie ogólnoustrojowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania;
• Brak wcześniejszej immunoterapii ukierunkowanej na CTLA-4, PD-1, PD-L1 lub LAG-3;
• Brak wcześniejszej terapii celowanej z hamowaniem BRAF/MEK;
• Brak stosowania leków immunosupresyjnych w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania (dozwolone są sterydy w ilości odpowiadającej prednizolonowi ≤10 mg);
• Wyniki badań przesiewowych muszą spełniać następujące kryteria: WBC ≥2,0x109/L, neutrofile ≥1,5x109/L, płytki krwi ≥100x109/L, hemoglobina ≥5,5 mmol/L, kreatynina ≤1,5xgórna granica normy (GGN), AST ≤1,5 x GGN, ALT ≤1,5 ​​x GGN, bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi wynosić <3,0 mg/dL)
• poziom LDH ≤ULN;
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCP) muszą stosować odpowiednią(-e) metodę(-y) antykoncepcji, tj. metody, których wskaźnik niepowodzenia wynosi <1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo, aby uniknąć zajścia w ciążę przez 23 tygodnie po ostatnim wlewie ipilimumabu + niwolumabu;
• Pacjent chcący i będący w stanie zrozumieć wymagania protokołu oraz przestrzegać harmonogramu leczenia, zaplanowanych wizyt, elektronicznego raportowania wyników leczenia pacjenta, biopsji guza i pobierania dodatkowej krwi podczas badań przesiewowych oraz innych wymagań badania;

Kryteria wyłączenia:

• Czerniak powierzchniowy, błony naczyniowej oka lub błony śluzowej;
• Współistniejący drugi, pierwotny czerniak;
• Czerniak z przerzutami regionalnymi lub odległymi, w tym przerzuty typu in-transit i makroskopowe przerzuty do węzłów chłonnych;
• Brak podejrzanych węzłów chłonnych wykrywalnych za pomocą ultradźwięków w obszarze(-ach) drenujących węzłów chłonnych;
• Pacjenci z jakąkolwiek czynną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowego stosowania steroidów lub leków immunosupresyjnych w wywiadzie. Do badania mogą zostać wciągnięci pacjenci, u których ustąpiła astma/atopia u dzieci, cukrzyca typu I, resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, choroby skóry (takie jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagające leczenia ogólnoustrojowego.
• wcześniejsza operacja, w tym wcześniejsza operacja węzła wartowniczego lub wycięcie węzłów chłonnych w dotkniętych obszarach węzłów chłonnych;
• wcześniejsza radioterapia ukierunkowana na dotknięty region(-y) węzłów chłonnych;
• Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli uzyskają pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV), co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję. W badaniu mogą brać udział pacjenci leczeni i będący co najmniej rok wolni od HCV;
• Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli w przeszłości mieli pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS);
• Pacjenci z alergią w wywiadzie w celu zbadania składników leku lub ciężkiej reakcji nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne w wywiadzie;
• Pacjenci cierpiący na choroby współistniejące lub aktywną infekcję, która w opinii badacza spowoduje, że podanie badanego leku stanie się niebezpieczne lub utrudni interpretację toksyczności lub zdarzeń niepożądanych;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Współistniejący stan chorobowy wymagający stosowania leków immunosupresyjnych lub immunosupresyjnych dawek kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym lub wchłanialnych miejscowo, równoważnych >10 mg prednizolonu na dobę;
• Stosowanie innych leków badanych przed podaniem badanego leku 30 dni lub 5 okresów półtrwania przed włączeniem do badania;
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją w badaniu.