Внутрикожное введение ипилимумаба и ниволумаба при меланоме II стадии высокого риска (MARIANE)

Критерии включения:

• Мужчины и женщины, не моложе 18 лет;
• Статус работоспособности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0 или 1;
• Гистологически подтвержденная меланома кожи IIB или IIC стадии (толщина по Бреслоу 2,1-4,0 мм с изъязвлением или толщина по Бреслоу >4,0 мм с изъязвлением или без него; согласно критериям AJCC, 8-е издание);
• Наличие ≥50% риска положительного результата SN по оценке инструмента прогнозирования риска метастазирования в дозорных узлах MIA (melanomarisk.org.au/SNLForm)1;
• Удаление первичной меланомы имело место менее чем за 4 недели до информированного согласия;
• Наивно для повторного иссечения первичного участка меланомы и для процедуры сторожевого узла;
• Отсутствие других солидных злокачественных опухолей с отдаленными метастазами, гематологических злокачественных новообразований и злокачественных новообразований, по поводу которых проводится системное лечение в течение 6 месяцев до включения в исследование;
• Отсутствие предшествующей иммунотерапии, направленной на CTLA-4, PD-1, PD-L1 или LAG-3;
• Отсутствие предшествующей таргетной терапии с ингибированием BRAF/MEK;
• Никакого приема иммуносупрессивных препаратов в течение 6 месяцев до включения в исследование (разрешены стероиды, эквивалентные преднизолону <10 мг);
• Показатели скрининговых лабораторных показателей должны соответствовать следующим критериям: лейкоциты ≥2,0x109/л, нейтрофилы ≥1,5x109/л, тромбоциты ≥100x109/л, гемоглобин ≥5,5 ммоль/л, креатинин ≤1,5xверхняя граница нормы (ВГН), АСТ ≤1,5. x ВГН, АЛТ <1,5x ВГН, билирубин <1,5x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть <3,0 мг/дл)
• уровень ЛДГ ≤ULN;
• Женщины детородного возраста (WOCP) должны использовать соответствующие методы контрацепции, то есть методы с частотой неудач менее 1% в год при последовательном и правильном использовании, чтобы избежать беременности в течение 23 недель после последней инфузии ипилимумаба + ниволумаба;
• Пациент, желающий и способный понимать требования протокола и соблюдать график лечения, плановые посещения, электронную отчетность о результатах лечения пациентов, биопсию опухоли и дополнительный забор крови во время скрининга, а также другие требования исследования;

Критерий исключения:

• Акральная, увеальная/глазная меланома или меланома слизистой оболочки;
• Сопутствующая вторая, первичная меланома;
• Меланома с региональными или отдаленными метастазами, включая транзитные метастазы и макроскопические метастазы в лимфатические узлы;
• В области дренирующих лимфатических узлов с помощью УЗИ не обнаруживаются подозрительные лимфатические узлы;
• Субъекты с любым активным аутоиммунным заболеванием или документально подтвержденным аутоиммунным заболеванием в анамнезе или синдромом в анамнезе, который требовал системных стероидов или иммунодепрессантов. К участию допускаются субъекты с разрешившейся детской астмой/атопией, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом вследствие аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения;
• Предыдущее хирургическое вмешательство, включая предыдущую процедуру на сторожевом узле или диссекцию лимфатического узла в пораженной области(ях) лимфатических узлов;
• Предыдущая лучевая терапия, нацеленная на пораженную область(и) лимфатических узлов;
• Субъекты будут исключены, если у них будет положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита C (антитела HCV), что указывает на острую или хроническую инфекцию. К участию допускаются субъекты, прошедшие лечение и свободные от ВГС в течение как минимум одного года;
• Субъекты будут исключены, если у них в анамнезе имеется положительный результат тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• Субъекты с аллергией на компоненты исследуемого препарата или с тяжелой реакцией гиперчувствительности на моноклональные антитела в анамнезе;
• Субъекты с сопутствующими заболеваниями или активной инфекцией, которая, по мнению исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию токсичности или побочных эффектов;
• Женщины, которые беременны или кормят грудью;
• Сопутствующее заболевание, требующее применения иммунодепрессантов или иммунодепрессивных доз системных или рассасывающихся топических кортикостероидов > 10 мг преднизолона в суточном эквиваленте;
• Использование других исследуемых препаратов перед введением исследуемого препарата за 30 дней или 5 полупериодов до включения в исследование;
• Психологические, семейные, социологические или географические условия, которые потенциально препятствуют соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с субъектом до регистрации в исследовании.