Intradermales Ipilimumab und Nivolumab bei Hochrisiko-Melanom im Stadium II (MARIANE)

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen, mindestens 18 Jahre alt;
• Weltgesundheitsorganisation (WHO) Leistungsstatus 0 oder 1;
• Histologisch bestätigtes, exzidiertes kutanes Melanom im Stadium IIB oder IIC (Breslow-Dicke 2,1–4,0 mm mit Ulzeration oder Breslow-Dicke > 4,0 mm mit oder ohne Ulzeration; gemäß AJCC-Kriterien, 8. Auflage);
• Ein Risiko von ≥ 50 % für SN-Positivität, bewertet mit dem MIA Sentinel Node Metastasis Risk-Vorhersagetool (melanomarisk.org.au/SNLForm)1;
• Die Entfernung des primären Melanoms erfolgte ≤4 Wochen vor der Einwilligung nach Aufklärung;
• Naiv für die erneute Entfernung der primären Melanomstelle und für den Sentinel-Lymphknoten-Eingriff;
• Keine anderen soliden, entfernt metastasierten Malignome, keine hämatologischen Malignome und keine Malignome, für die innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss eine systemische Behandlung durchgeführt wurde;
• Keine vorherige Immuntherapie gegen CTLA-4, PD-1, PD-L1 oder LAG-3;
• Keine vorherige gezielte Therapie mit BRAF/MEK-Hemmung;
• Keine immunsuppressiven Medikamente innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss (Steroide entsprechend Prednisolon ≤10 mg sind erlaubt);
• Die Screening-Laborwerte müssen die folgenden Kriterien erfüllen: Leukozyten ≥ 2,0 x 109/l, Neutrophile ≥ 1,5 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, Hämoglobin ≥ 5,5 mmol/l, Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), AST ≤ 1,5 x ULN, ALT ≤ 1,5x ULN, Bilirubin ≤1,5x ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinwert < 3,0 mg/dl haben müssen)
• LDH-Wert ≤ULN;
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCP) müssen geeignete Verhütungsmethoden anwenden, d. h. Methoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung, um eine Schwangerschaft 23 Wochen nach der letzten Ipilimumab + Nivolumab-Infusion zu vermeiden;
• Der Patient ist bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und den Behandlungsplan, die geplanten Besuche, die elektronische Berichterstattung über die Patientenergebnisse, Tumorbiopsien und zusätzliche Blutentnahmen während des Screenings sowie andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Akrales, Uveal-/Augen- oder Schleimhautmelanom;
• Ein gleichzeitiges zweites, primäres Melanom;
• Regional oder entfernt metastasiertes Melanom, einschließlich Transitmetastasen und makroskopische Lymphknotenmetastasen;
• Keine verdächtigen Lymphknoten durch Ultraschall in der/den abfließenden Lymphknotenregion(en) nachweisbar;
• Personen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte oder einem Syndrom in der Vorgeschichte, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte. Probanden mit gelöstem Asthma/Atopie im Kindesalter, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, und Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich einschreiben.
• Vorherige Operation, einschließlich vorheriger Sentinel-Node-Eingriffe oder Lymphknotendissektion, in der/den betroffenen Lymphknotenregion(en);
• Vorherige Strahlentherapie, die auf die betroffene(n) Lymphknotenregion(en) abzielt;
• Probanden werden ausgeschlossen, wenn sie positiv auf das Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus (HBsAg) oder die Ribonukleinsäure des Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper) getestet werden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Teilnehmen dürfen behandelte Probanden, die mindestens ein Jahr lang HCV-frei sind;
• Probanden werden ausgeschlossen, wenn bei ihnen bekannt ist, dass sie in der Vergangenheit positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder das erworbene Immundefizienzsyndrom (AIDS) getestet wurden;
• Personen mit einer Allergie gegen Studienbestandteile oder einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper in der Vorgeschichte;
• Probanden mit Grunderkrankungen oder aktiver Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen erschweren;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• Gleichzeitige Erkrankung, die den Einsatz immunsuppressiver Medikamente oder immunsuppressiver Dosen systemischer oder resorbierbarer topischer Kortikosteroide > 10 mg Prednisolon pro Tag erfordert;
• Verwendung anderer Prüfpräparate vor der Verabreichung des Studienmedikaments 30 Tage oder 5 Halbzeiten vor Studieneinschluss;
• Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; Diese Bedingungen sollten mit dem Probanden vor der Registrierung für die Studie besprochen werden.