L'étude de séquençage pour la détection des cardiopathies congénitales (SD-CHD)

De nombreuses causes génétiques de maladies coronariennes échappent aux puces à ADN et aux caryotypes standards. Le séquençage du génome entier (WGS) et d'autres technologies spécialisées pour le diagnostic génétique et épigénétique telles que le séquençage à lecture longue, la PCR numérique par gouttelettes, le séquençage de l'ARN et l'analyse de méthylation permettront d'identifier des causes supplémentaires de coronaropathie, mais ces technologies n'ont pas été systématiquement proposées aux patientes avant la naissance.

Le diagnostic fœtal de précision s'est étendu du diagnostic de l'aneuploïdie sur caryotype aux variantes du nombre de copies détectées sur une puce à ADN (telles que le syndrome de délétion 22q11) jusqu'au séquençage de gènes via des panels de gènes et le séquençage de l'exome (ES). Dans l'ensemble, l'ES prénatale dans le cadre d'une anomalie échographique a eu des rendements diagnostiques de 8,5 % et 10 % chez les fœtus présentant une puce à ADN et un caryotype normaux. Des cohortes spécifiques à des anomalies ont noté des taux de diagnostic allant jusqu'à 29 % dans les hydrops non immuns, une étiologie avec une hétérogénéité génétique et un chevauchement avec la maladie coronarienne. L'adoption des SE dans le diagnostic prénatal a été limitée par l'accès des patients en raison du coût, du temps nécessaire aux tests, de l'aisance des prestataires face à la vaste nature des SE et des variantes potentielles de signification incertaine et des résultats secondaires.

La qualité et l'exactitude des données issues du séquençage génomique sont directement liées à la qualité et à l'exactitude des informations entrant dans l'analyse bioinformatique. Une petite étude a noté que lorsque les cas d'ES prénatals étaient réanalysés après la naissance ou après que les résultats de l'autopsie étaient disponibles, 20 % des cas supplémentaires atteignaient un résultat diagnostique en raison de l'augmentation des informations phénotypiques. L'influence du phénotype sur le rendement diagnostique du séquençage génomique pour des anomalies spécifiques n'est pas claire.

L’importance de considérer la période fœtale et néonatale comme un continuum de soins est de plus en plus reconnue. La détection prénatale des maladies coronariennes critiques a la possibilité d'aider une famille à optimiser la survie néonatale et l'apprentissage des autres problèmes de santé, ou de leur absence, peut avoir une grande influence sur la préparation des parents. Cela peut influencer leurs niveaux de stress et les décisions de gestion clinique telles que les consultants à rencontrer avant la naissance, le centre à choisir pour l'accouchement et potentiellement même les traitements à envisager au cours des premiers mois et années de la vie. Une cohorte pédiatrique antérieure de patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique (HCM) a noté que parmi ceux ayant reçu un nouveau diagnostic moléculaire, 73 % des individus présentaient une variante pathogène identifiée dans un gène avec des recommandations de prise en charge clinique établies, 36 % étaient dans des gènes syndromiques de HCM et 2,9 % appartenaient à des gènes faisant l’objet d’un essai clinique éligible.

Objectifs spécifiques :

1. Effectuer le séquençage du génome entier (WGS) sur les fœtus atteints d'une cardiopathie congénitale (CHD) détectée prénatalement et qui répondent aux critères d'inclusion. Évaluer le rendement diagnostique du WGS dans les maladies coronariennes et l'effet du phénotype prénatal par rapport au phénotype postnatal sur le rendement diagnostique.
2. Améliorer le filtrage bioinformatique et le phénotypage prénatal pour l'identification des gènes responsables du phénotype grâce à l'utilisation d'examens échographiques détaillés, d'imagerie par résonance magnétique, de résultats d'autopsie ou de pathologie et de résultats de profilage biochimique ou protéomique lorsqu'ils sont disponibles.
3. Évaluer l'utilité du WGS pour les soins de grossesse et néonatals, y compris le choix du lieu d'accouchement, la consultation prénatale avec des prestataires surspécialisés, ainsi que les interventions postnatales et la consultation avec des prestataires surspécialisés.

Grâce à ces objectifs, l'équipe d'étude élargira la compréhension scientifique du diagnostic génétique chez les fœtus atteints de maladie coronarienne et évaluera l'impact sur l'anxiété et la dépression des familles et évaluera l'utilité clinique de ces informations. Ces informations permettront des approches centrées sur le patient pour mettre en œuvre de nouvelles technologies tout en améliorant les résultats de santé et en permettant de futurs soins adaptés à la maladie dans la malformation structurelle la plus courante identifiée lors de l'échographie prénatale.