Sequencing for Detection in Congenital Heart Disease (SD-CHD) Study

Många genetiska orsaker till CHD missas av standardmikroarray och karyotyp. Helgenomsekvensering (WGS) och andra specialiserade teknologier för genetisk och epigenetisk diagnos, såsom långläst sekvensering, digital dropp-PCR, RNA-sekvensering och metyleringsanalys kommer att identifiera ytterligare orsaker till CHD men dessa teknologier har inte systematiskt erbjudits patienter prenatalt.

Precisionsfosterdiagnostik har expanderat från diagnos av aneuploidi på karyotyp till att kopiera nummervarianter som upptäckts på mikroarray (som 22q11 deletionssyndrom) till gensekvensering genom genpaneler och exomsekvensering (ES). Sammantaget har prenatal ES vid ultraljudsanomali haft diagnostiska utbyten på 8,5 % och 10 % hos foster med normal mikroarray och karyotyp. Anomalispecifika kohorter har noterat diagnostiska frekvenser på upp till 29% i icke-immuna hydrops, en etiologi med genetisk heterogenitet och överlappning med CHD. Upptaget av ES i prenatal diagnostik har begränsats av patienttillgång på grund av kostnad, den tid som krävs för testning, leverantörens komfort med den breda karaktären av ES och potentiella varianter av osäker betydelse och sekundära fynd.

Kvaliteten och noggrannheten hos data från genomisk sekvensering är direkt relaterad till kvaliteten och noggrannheten hos informationen som ingår i den bioinformatiska analysen. En liten studie noterade att när prenatala ES-fall omanalyserades postnatalt eller efter att obduktionsresultat var tillgängliga, nådde ytterligare 20% av fallen ett diagnostiskt resultat på grund av den ökade fenotypiska informationen. Inverkan av fenotyp på diagnostiskt utbyte av genomisk sekvensering för specifika anomalier är oklart.

Vikten av att se foster- och neonatalperioden som ett kontinuum av vård erkänns alltmer. Prenatal upptäckt av kritisk CHD har möjlighet att hjälpa en familj att optimera neonatal överlevnad och inlärning av andra hälsoutmaningar, eller brist på sådana, kan ha stor inverkan på föräldrarnas beredskap. Detta kan påverka deras stressnivåer och kliniska ledningsbeslut, såsom vilka konsulter de ska träffa prenatalt, vilket center de ska välja för förlossningen och eventuellt till och med vilka behandlingsmetoder som ska övervägas under de första månaderna och levnadsåren. En tidigare pediatrisk kohort av patienter med hypertrofisk kardiomyopati (HCM) noterade att bland dem med en ny molekylär diagnos hade 73 % av individerna en patogen variant identifierad i en gen med etablerade kliniska hanteringsrekommendationer, 36 % var i syndromiska HCM-gener och 2,9 % var i gener med en kvalificerad klinisk prövning.

Specifika mål:

1. Utför helgenomsekvensering (WGS) på foster med prenatalt upptäckt medfödd hjärtsjukdom (CHD) som uppfyller inklusionskriterier. Bedöm diagnostiskt utbyte av WGS i CHD och effekten av prenatal kontra postnatal fenotyp på diagnostisk avkastning.
2. Förbättra bioinformatisk filtrering och prenatal fenotypning för fenotyp-orsakande genidentifiering genom användning av detaljerade ultraljudsundersökningar, magnetisk resonanstomografi, obduktion eller patologiska fynd och biokemiska eller proteomiska profileringsresultat när sådana är tillgängliga.
3. Utvärdera WGS-verktyget för graviditet och neonatalvård inklusive val av förlossningsplats, förlossningskonsultation med subspecialistleverantörer och postnatala interventioner och konsultation med subspecialistleverantörer.

Genom dessa syften kommer studiegruppen att utöka den vetenskapliga förståelsen av genetisk diagnos hos foster med CHD och kommer att utvärdera effekten på familjers ångest, depression och bedöma den kliniska användbarheten av denna information. Denna information kommer att möjliggöra patientcentrerade tillvägagångssätt för att implementera ny teknik samtidigt som hälsoresultaten förbättras och möjliggör framtida sjukdomsspecifik skräddarsydd vård i den vanligaste strukturella missbildningen som identifierats på prenatalt ultraljud.