Lo studio sul sequenziamento per il rilevamento delle malattie cardiache congenite (SD-CHD).

Molte cause genetiche di CHD non vengono rilevate dal microarray e dal cariotipo standard. Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) e altre tecnologie specializzate per la diagnosi genetica ed epigenetica come il sequenziamento a lunga lettura, la PCR con goccioline digitali, il sequenziamento dell’RNA e l’analisi della metilazione identificheranno ulteriori cause di malattia coronarica, ma queste tecnologie non sono state sistematicamente offerte ai pazienti in fase prenatale.

La diagnosi fetale di precisione si è estesa dalla diagnosi di aneuploidia sul cariotipo alle varianti del numero di copie rilevate sui microarray (come la sindrome da delezione 22q11) al sequenziamento genetico attraverso pannelli genetici e sequenziamento dell'esoma (ES). Nel complesso, l'ES prenatale nel contesto di un'anomalia ecografica ha avuto rendimenti diagnostici dell'8,5% e del 10% nei feti con microarray e cariotipo normali. Coorti specifiche per l'anomalia hanno notato tassi diagnostici fino al 29% nell'idrope non immune, un'eziologia con eterogeneità genetica e sovrapposizione con CHD. L’adozione dell’ES nella diagnosi prenatale è stata limitata dall’accesso dei pazienti a causa dei costi, del tempo necessario per i test, della comodità del fornitore con l’ampia natura dell’ES e delle potenziali varianti di significato incerto e risultati secondari.

La qualità e l'accuratezza dei dati provenienti dal sequenziamento genomico sono direttamente correlate alla qualità e all'accuratezza delle informazioni che entrano nell'analisi bioinformatica. Un piccolo studio ha osservato che quando i casi di ES prenatale venivano rianalizzati dopo la nascita o dopo che erano disponibili i risultati dell'autopsia, un ulteriore 20% dei casi raggiungeva un risultato diagnostico a causa dell'aumento delle informazioni fenotipiche. L'influenza del fenotipo sulla resa diagnostica del sequenziamento genomico per anomalie specifiche non è chiara.

L’importanza di considerare il periodo fetale e neonatale come un continuum di cure è sempre più riconosciuta. L’individuazione prenatale di CHD critica ha l’opportunità di aiutare una famiglia a ottimizzare la sopravvivenza neonatale e l’apprendimento degli altri problemi di salute, o della loro mancanza, può avere una grande influenza sulla preparazione dei genitori. Ciò può influenzare i loro livelli di stress e le decisioni di gestione clinica, ad esempio quali consulenti incontrare nel periodo prenatale, quale centro scegliere per il parto e potenzialmente anche quali terapie prendere in considerazione nei primi mesi e anni di vita. Una precedente coorte pediatrica di pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (HCM) aveva osservato che tra quelli con una nuova diagnosi molecolare, il 73% dei soggetti aveva una variante patogena identificata in un gene con raccomandazioni di gestione clinica consolidate, il 36% era in geni sindromici della HCM e il 2,9 La percentuale era in geni con uno studio clinico idoneo.

Obiettivi specifici:

1. Eseguire il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) su feti con cardiopatia congenita (CHD) rilevata prenatalmente che soddisfano i criteri di inclusione. Valutare la resa diagnostica del WGS nella CHD e l'effetto del fenotipo prenatale rispetto a quello postnatale sulla resa diagnostica.
2. Migliorare il filtraggio bioinformatico e la fenotipizzazione prenatale per l'identificazione dei geni che causano il fenotipo attraverso l'uso di esami ecografici dettagliati, imaging a risonanza magnetica, risultati autoptici o patologici e risultati di profilazione biochimica o proteomica quando disponibili.
3. Valutare l’utilità del WGS sulla gravidanza e l’assistenza neonatale, compresa la scelta del luogo del parto, la consultazione prenatale con operatori subspecialisti e gli interventi postnatali e la consultazione con operatori subspecialisti.

Attraverso questi obiettivi, il gruppo di studio amplierà la comprensione scientifica della diagnosi genetica nei feti con malattia coronarica e valuterà l'impatto sull'ansia e sulla depressione delle famiglie e valuterà l'utilità clinica di queste informazioni. Queste informazioni consentiranno approcci incentrati sul paziente per l’implementazione di nuove tecnologie, migliorando al contempo i risultati sanitari e consentendo future cure su misura specifiche per la malattia nelle malformazioni strutturali più comuni identificate dall’ecografia prenatale.