O estudo de sequenciamento para detecção de doenças cardíacas congênitas (SD-CHD)

Muitas causas genéticas de doença coronariana não são detectadas pelo microarranjo e cariótipo padrão. O sequenciamento completo do genoma (WGS) e outras tecnologias especializadas para diagnóstico genético e epigenético, como sequenciamento de leitura longa, PCR digital de gotículas, sequenciamento de RNA e análise de metilação, identificarão causas adicionais de doença coronariana, mas essas tecnologias não foram sistematicamente oferecidas aos pacientes no pré-natal.

O diagnóstico fetal de precisão expandiu-se do diagnóstico de aneuploidia no cariótipo para copiar variantes numéricas detectadas em microarranjos (como a síndrome de deleção 22q11) para o sequenciamento de genes através de painéis de genes e sequenciamento de exoma (ES). No geral, a ES pré-natal no contexto de uma anomalia ultrassonográfica teve rendimentos diagnósticos de 8,5% e 10% em fetos com microarray e cariótipo normais. Coortes específicas de anomalias observaram taxas de diagnóstico de até 29% em hidropisia não imune, uma etiologia com heterogeneidade genética e sobreposição com doença coronariana. A aceitação do ES no diagnóstico pré-natal tem sido limitada pelo acesso do paciente devido ao custo, ao tempo necessário para o teste, ao conforto do fornecedor com a natureza ampla do SE e às variantes potenciais de significado incerto e resultados secundários.

A qualidade e a precisão dos dados do sequenciamento genômico estão diretamente relacionadas à qualidade e à precisão das informações que entram na análise bioinformática. Um pequeno estudo observou que quando os casos de ES pré-natal foram reanalisados ​​após o nascimento ou após a disponibilidade dos resultados da autópsia, mais 20% dos casos alcançaram um resultado diagnóstico devido ao aumento da informação fenotípica. A influência do fenótipo no rendimento diagnóstico do sequenciamento genômico para anomalias específicas não é clara.

A importância de encarar o período fetal e neonatal como uma continuidade de cuidados é cada vez mais reconhecida. A detecção pré-natal de DCC crítica tem a oportunidade de ajudar uma família a optimizar a sobrevivência neonatal e a aprendizagem dos outros desafios de saúde, ou a falta deles, pode ter uma grande influência na preparação dos pais. Isto pode influenciar os seus níveis de stress e as decisões de gestão clínica, tais como quais os consultores a consultar durante o pré-natal, que centro escolher para o parto e, potencialmente, até que terapêutica considerar nos primeiros meses e anos de vida. Uma coorte pediátrica anterior de pacientes com cardiomiopatia hipertrófica (CMH) observou que entre aqueles com um novo diagnóstico molecular, 73% dos indivíduos tinham uma variante patogênica identificada em um gene com recomendações de manejo clínico estabelecidas, 36% estavam em genes sindrômicos de MCH e 2,9 % estavam em genes com um ensaio clínico elegível.

Objetivos específicos:

1. Realize o sequenciamento do genoma completo (WGS) em fetos com doença cardíaca congênita (DCC) detectada no pré-natal que atendam aos critérios de inclusão. Avalie o rendimento diagnóstico de WGS em CHD e o efeito do fenótipo pré-natal versus pós-natal no rendimento diagnóstico.
2. Melhorar a filtragem bioinformática e a fenotipagem pré-natal para identificação de genes causadores de fenótipos através do uso de exames ultrassonográficos detalhados, ressonância magnética, resultados de autópsia ou patologia e resultados de perfis bioquímicos ou proteômicos, quando disponíveis.
3. Avaliar a utilidade do WGS na gravidez e nos cuidados neonatais, incluindo a escolha do local do parto, consulta pré-natal com prestadores subespecializados e intervenções pós-natais e consulta com prestadores subespecializados.

Por meio desses objetivos, a equipe de estudo expandirá a compreensão científica do diagnóstico genético em fetos com doença coronariana e avaliará o impacto na ansiedade e depressão das famílias e avaliará a utilidade clínica desta informação. Esta informação permitirá abordagens centradas no paciente para a implementação de novas tecnologias, melhorando ao mesmo tempo os resultados de saúde e permitindo futuros cuidados personalizados específicos para doenças nas malformações estruturais mais comuns identificadas na ultrassonografia pré-natal.