El estudio de secuenciación para la detección de cardiopatías congénitas (SD-CHD)

Muchas causas genéticas de enfermedad coronaria no se detectan mediante micromatriz y cariotipo estándar. La secuenciación del genoma completo (WGS) y otras tecnologías especializadas para el diagnóstico genético y epigenético, como la secuenciación de lectura larga, la PCR de gotas digitales, la secuenciación de ARN y el análisis de metilación, identificarán causas adicionales de enfermedad coronaria, pero estas tecnologías no se han ofrecido sistemáticamente a los pacientes durante el período prenatal.

El diagnóstico fetal de precisión se ha expandido desde el diagnóstico de aneuploidía en el cariotipo hasta las variantes del número de copias detectadas en microarrays (como el síndrome de deleción 22q11) y la secuenciación de genes a través de paneles de genes y secuenciación del exoma (ES). En general, la EE prenatal en el contexto de una anomalía ecográfica ha tenido rendimientos diagnósticos del 8,5% y del 10% en fetos con micromatriz y cariotipo normales. Las cohortes de anomalías específicas han observado tasas de diagnóstico de hasta 29% en hidropesía no inmune, una etiología con heterogeneidad genética y superposición con la enfermedad coronaria. La adopción de la EE en el diagnóstico prenatal se ha visto limitada por el acceso de los pacientes debido al costo, el tiempo necesario para las pruebas, la comodidad del proveedor con la naturaleza amplia de la EE y las posibles variantes de significado incierto y hallazgos secundarios.

La calidad y precisión de los datos de la secuenciación genómica están directamente relacionadas con la calidad y precisión de la información que se incluye en el análisis bioinformático. Un pequeño estudio señaló que cuando los casos de SE prenatales se volvieron a analizar después del nacimiento o después de que los resultados de la autopsia estuvieran disponibles, un 20% adicional de los casos alcanzó un resultado diagnóstico debido al aumento de la información fenotípica. La influencia del fenotipo en el rendimiento diagnóstico de la secuenciación genómica para anomalías específicas no está clara.

Cada vez se reconoce más la importancia de considerar el período fetal y neonatal como un proceso continuo de atención. La detección prenatal de enfermedades coronarias críticas tiene la oportunidad de ayudar a una familia a optimizar la supervivencia neonatal y el conocimiento de otros desafíos de salud, o la falta de ellos, puede tener una gran influencia en la preparación de los padres. Esto puede influir en sus niveles de estrés y en las decisiones de gestión clínica, como con qué consultores reunirse antes del nacimiento, qué centro elegir para el parto y, potencialmente, incluso qué terapias considerar en los primeros meses y años de vida. Una cohorte pediátrica anterior de pacientes con miocardiopatía hipertrófica (MCH) señaló que entre aquellos con un nuevo diagnóstico molecular, el 73% de los individuos tenían una variante patogénica identificada en un gen con recomendaciones de manejo clínico establecidas, el 36% estaban en genes sindrómicos de MCH y el 2,9% El % estaba en genes con un ensayo clínico elegible.

Objetivos específicos:

1. Realizar la secuenciación del genoma completo (WGS) en fetos con cardiopatía congénita (CHD) detectada prenatalmente que cumplan con los criterios de inclusión. Evaluar el rendimiento diagnóstico de WGS en la enfermedad coronaria y el efecto del fenotipo prenatal versus posnatal sobre el rendimiento diagnóstico.
2. Mejorar el filtrado bioinformático y el fenotipado prenatal para la identificación de genes causantes del fenotipo mediante el uso de exámenes ultrasonográficos detallados, imágenes por resonancia magnética, hallazgos de autopsia o patología y resultados de perfiles bioquímicos o proteómicos cuando estén disponibles.
3. Evaluar la utilidad de WGS en el embarazo y la atención neonatal, incluida la elección del lugar del parto, la consulta prenatal con proveedores subespecialistas y las intervenciones posnatales y la consulta con proveedores subespecialistas.

A través de estos objetivos, el equipo del estudio ampliará la comprensión científica del diagnóstico genético en fetos con enfermedad coronaria y evaluará el impacto en la ansiedad y la depresión de las familias y valorará la utilidad clínica de esta información. Esta información permitirá enfoques centrados en el paciente para implementar nuevas tecnologías mientras mejora los resultados de salud y permite en el futuro una atención personalizada para enfermedades específicas en las malformaciones estructurales más comunes identificadas en la ecografía prenatal.