Het onderzoek naar sequentiebepaling voor detectie bij aangeboren hartziekten (SD-CHD).

Veel genetische oorzaken van coronaire hartziekten worden door de standaard microarray en het karyotype over het hoofd gezien. Whole genome sequencing (WGS) en andere gespecialiseerde technologieën voor genetische en epigenetische diagnose zoals long-read sequencing, digitale druppel-PCR, RNA-sequencing en methyleringsanalyse zullen aanvullende oorzaken van CHZ identificeren, maar deze technologieën zijn niet systematisch prenataal aan patiënten aangeboden.

Precisie-foetale diagnose is uitgebreid van de diagnose van aneuploïdie op karyotype tot kopieaantalvarianten gedetecteerd op microarray (zoals het 22q11-deletiesyndroom) tot gensequencing via genpanels en exome-sequencing (ES). Over het geheel genomen heeft prenatale ES in de setting van een echografische anomalie diagnostische opbrengsten gehad van 8,5% en 10% bij foetussen met een normaal microarray en karyotype. Anomalie-specifieke cohorten hebben diagnostische percentages tot 29% opgemerkt bij niet-immuun hydrops, een etiologie met genetische heterogeniteit en overlap met CHD. De opname van ES bij prenatale diagnostiek is beperkt door de toegang voor patiënten vanwege de kosten, de tijd die nodig is voor testen, het comfort van de zorgverlener met de brede aard van ES en mogelijke varianten van onzekere betekenis en secundaire bevindingen.

De kwaliteit en nauwkeurigheid van de gegevens uit genomische sequencing houden rechtstreeks verband met de kwaliteit en nauwkeurigheid van de informatie die in de bioinformatische analyse wordt gebruikt. In een kleine studie werd opgemerkt dat wanneer prenatale ES-gevallen postnataal opnieuw werden geanalyseerd of nadat autopsieresultaten beschikbaar waren, nog eens 20% van de gevallen een diagnostisch resultaat bereikte vanwege de toegenomen fenotypische informatie. De invloed van het fenotype op de diagnostische opbrengst van genomische sequencing voor specifieke afwijkingen is onduidelijk.

Het belang van het beschouwen van de foetale en neonatale periode als een continuüm van zorg wordt steeds meer onderkend. Prenatale detectie van kritieke coronaire hartziekten biedt de mogelijkheid om een ​​gezin te helpen de neonatale overleving te optimaliseren. Het leren kennen van de andere gezondheidsuitdagingen, of het ontbreken daarvan, kan een grote invloed hebben op de voorbereiding van ouders. Dit kan van invloed zijn op hun stressniveau en klinische managementbeslissingen, zoals welke adviseurs ze prenataal moeten ontmoeten, welk centrum ze moeten kiezen voor de bevalling en mogelijk zelfs welke therapieën ze moeten overwegen in de eerste maanden en jaren van hun leven. Een eerder pediatrisch cohort van patiënten met hypertrofische cardiomyopathie (HCM) merkte op dat onder degenen met een nieuwe moleculaire diagnose bij 73% van de individuen een pathogene variant was geïdentificeerd in een gen met vastgestelde klinische managementaanbevelingen, bij 36% in syndromale HCM-genen, en 2,9% van de patiënten. % bevond zich in genen met een in aanmerking komende klinische proef.

Specifieke doelstellingen:

1. Voer gehele genoomsequencing (WGS) uit op foetussen met prenataal gedetecteerde aangeboren hartafwijkingen (CHD) die voldoen aan de inclusiecriteria. Beoordeel de diagnostische opbrengst van WGS bij CHD en het effect van prenataal versus postnataal fenotype op de diagnostische opbrengst.
2. Verbeter de bioinformatische filtering en prenatale fenotypering voor fenotype-veroorzakende genidentificatie door het gebruik van gedetailleerde echografische onderzoeken, magnetische resonantiebeeldvorming, autopsie- of pathologische bevindingen, en biochemische of proteomische profileringsresultaten, indien beschikbaar.
3. Evalueer het nut van WGS op het gebied van zwangerschaps- en neonatale zorg, inclusief de keuze van de bevallingslocatie, prenataal overleg met subgespecialiseerde zorgverleners, en postnatale interventies en overleg met subgespecialiseerde zorgverleners.

Via deze doelstellingen zal het onderzoeksteam het wetenschappelijk inzicht in de genetische diagnose bij foetussen met CHZ vergroten en de impact op angst en depressie bij gezinnen evalueren, en de klinische bruikbaarheid van deze informatie beoordelen. Deze informatie zal patiëntgerichte benaderingen mogelijk maken voor het implementeren van nieuwe technologieën, terwijl de gezondheidsresultaten worden verbeterd en toekomstige ziektespecifieke zorg op maat mogelijk wordt gemaakt voor de meest voorkomende structurele misvormingen die bij prenatale echografie zijn geïdentificeerd.