Sekvensering til påvisning i medfødt hjertesygdom (SD-CHD) undersøgelse

Mange genetiske årsager til CHD savnes af standard mikroarray og karyotype. Helgenomsekventering (WGS) og andre specialiserede teknologier til genetisk og epigenetisk diagnose såsom langlæst sekvensering, digital dråbe-PCR, RNA-sekventering og methyleringsanalyse vil identificere yderligere årsager til CHD, men disse teknologier er ikke systematisk blevet tilbudt patienter prænatalt.

Præcis føtal diagnose er udvidet fra diagnose af aneuploidi på karyotype til at kopiere antal varianter påvist på mikroarray (såsom 22q11 deletionssyndrom) til gensekventering gennem genpaneler og exome sekventering (ES). Samlet set har prænatal ES i forbindelse med en ultralydsanomali haft diagnostiske udbytter på 8,5 % og 10 % hos fostre med normal mikroarray og karyotype. Anomali-specifikke kohorter har noteret diagnostiske rater på op til 29% i ikke-immune hydrops, en ætiologi med genetisk heterogenitet og overlapning med CHD. Optagelse i ES i prænatal diagnose er blevet begrænset af patientadgang på grund af omkostninger, den nødvendige tid til testning, udbyderens komfort med den brede karakter af ES og potentielle varianter af usikker betydning og sekundære fund.

Kvaliteten og nøjagtigheden af ​​dataene fra genomisk sekventering er direkte relateret til kvaliteten og nøjagtigheden af ​​information, der indgår i den bioinformatiske analyse. En lille undersøgelse bemærkede, at når prænatale ES-tilfælde blev genanalyseret postnatalt eller efter obduktionsresultater var tilgængelige, nåede yderligere 20% af tilfældene et diagnostisk resultat på grund af den øgede fænotypiske information. Indflydelsen af ​​fænotype på diagnostisk udbytte af genomisk sekventering for specifikke anomalier er uklar.

Vigtigheden af ​​at se foster- og neonatale periode som et kontinuum af pleje er i stigende grad anerkendt. Prænatal påvisning af kritisk CHD har mulighed for at hjælpe en familie med at optimere neonatal overlevelse og indlæring af de øvrige sundhedsmæssige udfordringer, eller mangel på samme, kan have stor indflydelse på forældrenes beredskab. Dette kan påvirke deres niveauer af stress og kliniske ledelsesbeslutninger, såsom hvilke konsulenter de skal mødes med prænatalt, hvilket center der skal vælges til fødslen, og potentielt endda hvilke terapier der skal overvejes i de første måneder og leveår. En tidligere pædiatrisk kohorte af patienter med hypertrofisk kardiomyopati (HCM) bemærkede, at blandt dem med en ny molekylær diagnose havde 73 % af individerne en patogen variant identificeret i et gen med etablerede kliniske håndteringsanbefalinger, 36 % var i syndromiske HCM-gener og 2,9 % var i gener med et kvalificeret klinisk forsøg.

Specifikke mål:

1. Udfør helgenomsekventering (WGS) på fostre med prænatalt påvist medfødt hjertesygdom (CHD), som opfylder inklusionskriterier. Vurder diagnostisk udbytte af WGS i CHD og effekt af prænatal versus postnatal fænotype på diagnostisk udbytte.
2. Forbedre bioinformatisk filtrering og prænatal fænotypning til fænotype-forårsagende genidentifikation gennem brug af detaljerede ultralydsundersøgelser, magnetisk resonansbilleddannelse, obduktion eller patologiske fund og biokemiske eller proteomiske profileringsresultater, når de er tilgængelige.
3. Evaluer WGS nytteværdi på graviditet og neonatal pleje, herunder valg af leveringssted, prænatal konsultation med subspecialistudbydere og postnatale interventioner og konsultation med subspecialistudbydere.

Gennem disse mål vil undersøgelsesholdet udvide den videnskabelige forståelse af genetisk diagnose hos fostre med CHD og vil evaluere indvirkningen på familiens angst, depression og vurdere den kliniske nytte af denne information. Denne information vil give mulighed for patientcentrerede tilgange til implementering af nye teknologier og samtidig forbedre sundhedsresultaterne og muliggøre fremtidig sygdomsspecifik skræddersyet pleje i den mest almindelige strukturelle misdannelse identificeret på prænatal ultralyd.