Die Studie zur Sequenzierung zur Erkennung angeborener Herzfehler (SD-CHD).

Viele genetische Ursachen von KHK werden von Standard-Microarrays und Karyotypen nicht erkannt. Die Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) und andere spezialisierte Technologien für die genetische und epigenetische Diagnose wie Long-Read-Sequenzierung, digitale Droplet-PCR, RNA-Sequenzierung und Methylierungsanalyse werden zusätzliche Ursachen für KHK identifizieren, diese Technologien wurden Patienten jedoch nicht systematisch vor der Geburt angeboten.

Die präzise fetale Diagnose hat sich von der Diagnose einer Aneuploidie anhand des Karyotyps über Kopienzahlvarianten, die auf einem Microarray erkannt wurden (z. B. 22q11-Deletionssyndrom), bis hin zur Gensequenzierung durch Genpanels und Exomsequenzierung (ES) ausgeweitet. Insgesamt ergab die pränatale ES im Rahmen einer Ultraschallanomalie eine diagnostische Ausbeute von 8,5 % bzw. 10 % bei Feten mit normalem Microarray und Karyotyp. Anomaliespezifische Kohorten haben Diagnoseraten von bis zu 29 % bei nichtimmunem Hydrops festgestellt, einer Ätiologie mit genetischer Heterogenität und Überschneidung mit KHK. Die Aufnahme von ES in die Pränataldiagnostik wurde durch den Patientenzugang aufgrund der Kosten, der für die Tests benötigten Zeit, der Bequemlichkeit des Anbieters angesichts der breiten Natur von ES und möglicher Varianten mit ungewisser Bedeutung und sekundären Befunden eingeschränkt.

Die Qualität und Genauigkeit der Daten aus der Genomsequenzierung steht in direktem Zusammenhang mit der Qualität und Genauigkeit der Informationen, die in die bioinformatische Analyse einfließen. In einer kleinen Studie wurde festgestellt, dass bei einer erneuten Analyse pränataler ES-Fälle nach der Geburt oder nach Vorliegen von Autopsieergebnissen weitere 20 % der Fälle aufgrund der erhöhten phänotypischen Informationen ein diagnostisches Ergebnis erzielten. Der Einfluss des Phänotyps auf die diagnostische Ausbeute der Genomsequenzierung für bestimmte Anomalien ist unklar.

Es wird zunehmend erkannt, wie wichtig es ist, die fetale und neonatale Periode als ein Kontinuum der Pflege zu betrachten. Die pränatale Erkennung einer kritischen KHK kann einer Familie dabei helfen, das Überleben des Neugeborenen zu optimieren, und das Erlernen der anderen gesundheitlichen Herausforderungen oder deren Fehlen kann einen großen Einfluss auf die elterliche Vorbereitung haben. Dies kann sich auf das Ausmaß ihres Stresses und auf klinische Managemententscheidungen auswirken, z. B. darauf, mit welchen Beratern man sich vor der Geburt trifft, welches Zentrum man für die Entbindung wählt und möglicherweise sogar, welche Therapeutika man in den ersten Monaten und Jahren des Lebens in Betracht ziehen sollte. Eine frühere pädiatrische Kohorte von Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie (HCM) stellte fest, dass 73 % der Personen mit einer neuen molekularen Diagnose eine pathogene Variante aufwiesen, die in einem Gen mit etablierten klinischen Managementempfehlungen identifiziert wurde, 36 % befanden sich in syndromalen HCM-Genen und 2,9 % % befanden sich in Genen mit einer geeigneten klinischen Studie.

Konkrete Ziele:

1. Führen Sie eine Gesamtgenomsequenzierung (WGS) bei Feten mit pränatal erkannter angeborener Herzkrankheit (KHK) durch, die die Einschlusskriterien erfüllen. Bewerten Sie die diagnostische Ausbeute von WGS bei KHK und den Einfluss des pränatalen gegenüber dem postnatalen Phänotyp auf die diagnostische Ausbeute.
2. Verbessern Sie die bioinformatische Filterung und die pränatale Phänotypisierung zur Identifizierung phänotypverursachender Gene durch den Einsatz detaillierter Ultraschalluntersuchungen, Magnetresonanztomographie, Autopsie- oder Pathologiebefunde sowie biochemischer oder proteomischer Profilierungsergebnisse, sofern verfügbar.
3. Bewerten Sie den Nutzen von WGS für Schwangerschaft und Neugeborenenversorgung, einschließlich der Wahl des Entbindungsorts, der vorgeburtlichen Beratung mit subspezialisierten Anbietern sowie postnatalen Interventionen und der Beratung mit subspezialisierten Anbietern.

Durch diese Ziele wird das Studienteam das wissenschaftliche Verständnis der genetischen Diagnose bei Feten mit KHK erweitern und die Auswirkungen auf Angstzustände und Depressionen in der Familie bewerten sowie den klinischen Nutzen dieser Informationen bewerten. Diese Informationen werden patientenzentrierte Ansätze zur Implementierung neuer Technologien ermöglichen und gleichzeitig die gesundheitlichen Ergebnisse verbessern sowie eine künftige krankheitsspezifische, maßgeschneiderte Versorgung bei den häufigsten strukturellen Fehlbildungen ermöglichen, die im pränatalen Ultraschall identifiziert wurden.