Sekvensering for deteksjon i medfødt hjertesykdom (SD-CHD)-studien

Mange genetiske årsaker til CHD er savnet av standard mikroarray og karyotype. Helgenomsekvensering (WGS) og andre spesialiserte teknologier for genetisk og epigenetisk diagnose som langlest sekvensering, digital dråpe-PCR, RNA-sekvensering og metyleringsanalyse vil identifisere ytterligere årsaker til CHD, men disse teknologiene har ikke blitt systematisk tilbudt pasienter prenatalt.

Presisjons fosterdiagnostikk har utvidet seg fra diagnose av aneuploidi på karyotype til å kopiere tallvarianter påvist på mikroarray (som 22q11 delesjonssyndrom) til gensekvensering gjennom genpaneler og eksomsekvensering (ES). Samlet sett har prenatal ES i innstillingen av en ultralydanomali hatt diagnostiske utbytter på 8,5 % og 10 % hos fostre med normal mikroarray og karyotype. Anomalispesifikke kohorter har notert diagnostiske rater på opptil 29 % i ikke-immune hydrops, en etiologi med genetisk heterogenitet og overlapping med CHD. Opptak av ES i prenatal diagnose har vært begrenset av pasienttilgang på grunn av kostnader, tiden som trengs for testing, leverandørens komfort med den brede naturen til ES, og potensielle varianter av usikker betydning og sekundære funn.

Kvaliteten og nøyaktigheten til dataene fra genomisk sekvensering er direkte relatert til kvaliteten og nøyaktigheten av informasjonen som går inn i den bioinformatiske analysen. En liten studie bemerket at når prenatale ES-tilfeller ble reanalysert postnatalt eller etter at obduksjonsresultater var tilgjengelige, nådde ytterligere 20 % av tilfellene et diagnostisk resultat på grunn av den økte fenotypiske informasjonen. Påvirkningen av fenotype på diagnostisk utbytte av genomisk sekvensering for spesifikke anomalier er uklar.

Viktigheten av å se på foster- og nyfødtperioden som et kontinuum av omsorg blir stadig mer anerkjent. Prenatal påvisning av kritisk CHD har mulighet til å hjelpe en familie til å optimalisere neonatal overlevelse og læring av de andre helseutfordringene, eller mangel på slike, kan ha stor innflytelse på foreldrenes beredskap. Dette kan påvirke deres stressnivåer og kliniske ledelsesbeslutninger, for eksempel hvilke konsulenter de skal møte prenatalt, hvilket senter de skal velge for levering, og potensielt til og med hvilke terapier som skal vurderes i de første månedene og årene av livet. En tidligere pediatrisk kohort av pasienter med hypertrofisk kardiomyopati (HCM) bemerket at blant de med en ny molekylær diagnose hadde 73 % av individene en patogen variant identifisert i et gen med etablerte kliniske behandlingsanbefalinger, 36 % var i syndromiske HCM-gener, og 2,9 % var i gener med en kvalifisert klinisk studie.

Spesifikke mål:

1. Utfør helgenomsekvensering (WGS) på fostre med prenatalt påvist medfødt hjertesykdom (CHD) som oppfyller inklusjonskriteriene. Vurder diagnostisk utbytte av WGS i CHD og effekt av prenatal versus postnatal fenotype på diagnostisk utbytte.
2. Forbedre bioinformatisk filtrering og prenatal fenotyping for fenotype-forårsakende genidentifikasjon gjennom bruk av detaljerte ultrasonografiske undersøkelser, magnetisk resonansavbildning, obduksjons- eller patologiske funn, og biokjemiske eller proteomiske profileringsresultater når tilgjengelig.
3. Evaluer WGS-verktøyet for graviditet og neonatal omsorg, inkludert valg av leveringssted, svangerskapskonsultasjon med underspesialister, og postnatale intervensjoner og konsultasjon med underspesialister.

Gjennom disse målene vil studieteamet utvide den vitenskapelige forståelsen av genetisk diagnose hos fostre med CHD og vil evaluere innvirkningen på familiens angst, depresjon og vurdere den kliniske nytten av denne informasjonen. Denne informasjonen vil tillate pasientsentrerte tilnærminger til implementering av nye teknologier, samtidig som de forbedrer helseresultatene og gir mulighet for fremtidig sykdomsspesifikk skreddersydd behandling i den vanligste strukturelle misdannelsen identifisert på prenatal ultralyd.