Исследование секвенирования для выявления врожденных пороков сердца (SD-CHD)

Многие генетические причины ИБС не учитываются стандартными микрочипами и кариотипами. Полногеномное секвенирование (WGS) и другие специализированные технологии генетической и эпигенетической диагностики, такие как длинное секвенирование, цифровая капельная ПЦР, секвенирование РНК и анализ метилирования, позволят выявить дополнительные причины ИБС, но эти технологии систематически не предлагались пациентам в пренатальном периоде.

Точная диагностика плода расширилась от диагностики анеуплоидии по кариотипу до вариантов числа копий, обнаруженных на микрочипах (например, синдром делеции 22q11), до секвенирования генов с помощью генных панелей и секвенирования экзома (ES). В целом, пренатальная ЭС на фоне ультразвуковой аномалии имела диагностическую ценность 8,5% и 10% у плодов с нормальным микрочипом и кариотипом. В когортах, специфичных для аномалий, отмечена частота диагностики до 29% неиммунной водянки, этиология которой связана с генетической гетерогенностью и перекрывается с ИБС. Использование ЭС в пренатальной диагностике было ограничено доступом пациентов из-за стоимости, времени, необходимого для тестирования, удобства поставщика услуг в связи с широкой природой ЭС, а также потенциальных вариантов неопределенной значимости и вторичных результатов.

Качество и точность данных геномного секвенирования напрямую связаны с качеством и точностью информации, которая поступает в биоинформатический анализ. В одном небольшом исследовании было отмечено, что когда пренатальные случаи СЭ повторно анализировались после рождения или после того, как были доступны результаты аутопсии, еще в 20% случаев достигался диагностический результат из-за увеличения фенотипической информации. Влияние фенотипа на диагностическую эффективность геномного секвенирования конкретных аномалий неясно.

Все большее признание получает важность рассмотрения периода развития плода и новорожденности как непрерывного процесса ухода. Пренатальное выявление критического ВПС дает возможность помочь семье оптимизировать выживаемость новорожденных, а изучение других проблем со здоровьем или их отсутствия может иметь большое влияние на готовность родителей. Это может повлиять на их уровень стресса и решения по клиническому ведению, например, с какими консультантами встретиться в пренатальном периоде, какой центр выбрать для родов и, возможно, даже на то, какие методы лечения следует рассмотреть в первые месяцы и годы жизни. Предыдущая педиатрическая когорта пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) отметила, что среди пациентов с новым молекулярным диагнозом у 73% людей был патогенный вариант, идентифицированный в гене с установленными рекомендациями по клиническому ведению, 36% находились в генах синдромальной ГКМП и 2,9 % находились в генах, соответствующих критериям клинического исследования.

Конкретные цели:

1. Выполните полногеномное секвенирование (WGS) у плодов с пренатально выявленным врожденным пороком сердца (ВПС), которые соответствуют критериям включения. Оцените диагностическую эффективность WGS при ИБС и влияние пренатального и постнатального фенотипа на диагностическую эффективность.
2. Улучшите биоинформационную фильтрацию и пренатальное фенотипирование для идентификации генов, вызывающих фенотип, за счет использования подробных ультразвуковых исследований, магнитно-резонансной томографии, результатов аутопсии или патологии, а также результатов биохимического или протеомного профилирования, когда они доступны.
3. Оцените полезность WGS для ухода за беременными и новорожденными, включая выбор места родов, дородовые консультации с узкими специалистами, а также послеродовые вмешательства и консультации с узкими специалистами.

Благодаря этим целям исследовательская группа расширит научное понимание генетической диагностики у плодов с ИБС и оценит влияние на тревожность и депрессию семей, а также оценит клиническую полезность этой информации. Эта информация позволит применять ориентированные на пациента подходы к внедрению новых технологий, одновременно улучшая результаты в отношении здоровья и обеспечивая в будущем индивидуальный подход к лечению наиболее распространенных структурных пороков развития, выявленных при пренатальном УЗИ.