Adagrasib + SRS pour les patients atteints d'un CPNPC métastatique muté par KRAS G12C avec métastases cérébrales non traitées

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé avant l'enregistrement. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Statut de performance ECOG de 0-1 dans les 28 jours précédant l'inscription.
4. Confirmation du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade IV selon l'AJCC, 8e édition, ou récidive métastatique après traitement pour une maladie à un stade précoce.
5. Connu pour avoir une mutation KRAS G12C. La mutation KRAS G12C peut être déterminée sur la base de tests locaux sur les tissus et/ou l’ADNc.

6. Présence de métastases cérébrales répondant aux critères suivants :

   • Les patients doivent avoir au moins 1 lésion intracrânienne rehaussée non traitée, selon l'interprétation radiologique locale, mesurant au moins 2 mm. REMARQUE : les lésions intracrâniennes n'ont pas besoin d'être mesurables selon les critères RECIST 1.1 pour être éligibles.
   • Ne doit pas avoir plus de 10 métastases cérébrales et aucune métastase mesurant plus de 3 cm.
   • Les patients présentant des métastases cérébrales réséquées chirurgicalement sont éligibles à condition qu'il existe des métastases cérébrales supplémentaires se prêtant à la SRS.
   • Les patients présentant une progression de métastases du SNC précédemment irradiées ou réséquées chirurgicalement sont éligibles si la composante solide de la lésion s'est agrandie et qu'il n'y a aucun problème de radionécrose à la discrétion de l'investigateur.
   • Les patients qui ont reçu le SRS dans les 3 semaines précédant l'enregistrement sont éligibles à condition que l'IRM cérébrale de base avant le traitement SRS ait lieu dans les 4 semaines suivant l'enregistrement de l'étude et que le traitement SRS réponde aux exigences du point 7 ci-dessous.

   • Les métastases cérébrales symptomatiques sont autorisées si les critères suivants sont remplis :

     • Aucun signe de hernie cérébrale ou de maladie leptoméningée symptomatique
     • Aucune crise au cours des 14 derniers jours ; les médicaments antiépileptiques sont autorisés
     • Les patients sous stéroïdes doivent présenter des symptômes neurologiques stables ou en amélioration qui ne se sont pas aggravés pendant une diminution des stéroïdes. Doit recevoir l'équivalent d'une dose quotidienne totale de dexaméthasone de 8 mg ou moins au moment de l'inscription.
7. Les lésions du SNC ont déjà été traitées par SRS (dans les 3 semaines précédant le cycle 1, jour 1) ou se prêtent au SRS tel que déterminé par un radio-oncologue et/ou un neurochirurgien. Le traitement SRS doit utiliser GammaKnife ou des traitements basés sur un accélérateur linéaire avec une énergie nominale de rayons X de 6 MV ou plus.
8. Aucune contre-indication au SRS. Les patients sous anticoagulation doivent être en mesure de conserver une anticoagulation pour le traitement SRS, à la discrétion de l'investigateur.
9. Les patients peuvent être naïfs de traitement OU avoir reçu jusqu'à 2 lignes antérieures de traitement systémique. Le traitement par thérapie systémique pour la maladie de stade I-III > 12 mois avant le développement des métastases ne compte pas comme une ligne de traitement. Le traitement par chimiothérapie doublet de platine et immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle (PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.), soit en association, soit de manière séquentielle, compte comme une seule ligne de traitement.

10. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant l’inscription.

    • Hémoglobine (Hgb) : ≥ 8,0 g/dL en l'absence de transfusions dans les 7 jours précédant le test.
    • Clairance de la créatinine calculée : ≥ 60 mL/min
    • Bilirubine : ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartate aminotransférase (AST) : ≤ 3,0 × LSN
    • Alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 3,0 × LSN
11. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement.
12. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un homme capable de procréer un enfant doivent être disposées à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces. Les hommes capables de concevoir un enfant sexuellement actif avec une femme en âge de procréer doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser une ou plusieurs méthodes de contraception efficaces.
13. Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'enregistrement sont éligibles pour cet essai. Les tests ne sont pas requis lors du dépistage, sauf si la politique locale l’exige.
14. Chez les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, la charge virale du VHC doit être indétectable pour être éligible à cet essai. Les tests ne sont pas requis lors du dépistage, sauf si la politique locale l’exige.
15. Telle que déterminée par le médecin recruteur ou le responsable du protocole, capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement préalable avec l'inhibiteur de la tyrosine kinase KRAS G12C.
2. Infection active nécessitant un traitement systémique à l'exception des points 13 et 14 ci-dessus.
3. Maladie intercurrente ou récente incontrôlée et importante.
4. Intervalle QTc prolongé > 480 millisecondes ou antécédents de syndrome congénital du QT long
5. Reçoit actuellement une radiothérapie au moment de l'inscription pour toute lésion extra-crânienne à des fins de prophylaxie ou de contrôle de la douleur. Les patients peuvent s'inscrire après la fin de la RT palliative.
6. Besoin continu d'un traitement avec un médicament concomitant connu comme un puissant inhibiteur ou inducteur de l'enzyme CYP3A et qui ne peut pas être remplacé par un traitement alternatif avant l'inscription à l'étude. REMARQUE : L'arrêt des inducteurs du CYP3A4 doit avoir lieu au moins 7 jours ou 5 fois leur demi-vie, selon la période la plus longue, avant le traitement de l'étude C1D1.
7. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
8. Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
9. Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental, à la discrétion du médecin traitant, ne sont pas éligibles pour cet essai.