Adagrasib + SRS til patienter med metastatisk KRAS G12C-muteret NSCLC med ubehandlede hjernemetastaser

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. ECOG Performance Status på 0-1 inden for 28 dage før registrering.
4. Bekræftelse af fase IV ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) pr. AJCC, 8. udgave, eller metastatisk tilbagefald efter behandling for tidligere stadium af sygdom.
5. Kendt for at have en KRAS G12C mutation. KRAS G12C-mutation kan bestemmes baseret på lokal vævs- og/eller ctDNA-testning.

6. Tilstedeværelse af hjernemetastaser, der opfylder følgende kriterier:

   • Patienter skal have mindst 1 ubehandlet forstærkende intrakraniel læsion pr. lokal røntgenfortolkning, der måler mindst 2 mm. BEMÆRK: intrakranielle læsioner behøver ikke at kunne måles efter RECIST 1.1-kriterier for at være kvalificerede.
   • Må ikke have mere end 10 hjernemetastaser og ingen enkeltmetastaser, der måler større end 3 cm.
   • Patienter med kirurgisk resekerede hjernemetastaser er berettigede, forudsat at der er yderligere hjernemetastaser modtagelige for SRS
   • Patienter med progression af tidligere udstrålede eller kirurgisk resekerede CNS-metastaser er kvalificerede, hvis den faste komponent af læsionen er forstørret, og der ikke er nogen bekymring for radionekrose baseret på investigatorens skøn.
   • Patienter, der modtog SRS inden for 3 uger før registrering, er berettigede, forudsat at baseline-hjerne-MRI før SRS-behandling er inden for 4 uger efter undersøgelsesregistrering, og SRS-behandling opfylder kravene i #7 nedenfor.

   • Symptomatiske hjernemetastaser er tilladt, hvis følgende kriterier er opfyldt:

     • Ingen tegn på cerebral herniation eller symptomatisk leptomeningeal sygdom
     • Ingen anfald inden for de seneste 14 dage; antiepileptisk medicin er tilladt
     • Patienter på steroider skal have stabile eller forbedrede neurologiske symptomer, som ikke er forværret under en steroidnedtrapning. Skal modtage det, der svarer til dexamethason 8 mg total daglig dosis eller mindre på registreringstidspunktet.
7. CNS-læsioner er allerede blevet behandlet med SRS (inden for 3 uger før cyklus 1 dag 1) eller er modtagelige for SRS som bestemt af strålingsonkolog og/eller neurokirurg. SRS-behandling skal bruge GammaKnife eller lineær accelerator-baserede behandlinger med nominel røntgenenergi på 6MV eller mere.
8. Ingen kontraindikationer til SRS. Patienter på antikoagulation skal være i stand til at holde antikoagulation til SRS-behandling baseret på investigators skøn.
9. Patienter kan være behandlingsnaive ELLER have modtaget op til 2 tidligere linjer med systemisk terapi. Behandling med systemisk terapi for sygdomsstadie I-III > 12 måneder før udvikling af metastaser tæller ikke som en behandlingslinje. Behandling med platin-doublet kemoterapi og checkpoint inhibitor immunterapi (PD-1, PD-L1, CTLA-4 osv.) enten i kombination eller sekventielt tæller som én behandlingslinje.

10. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor. Alle screeningslaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.

    • Hæmoglobin (Hgb): ≥ 8,0 g/dL i fravær af transfusioner inden for 7 dage før testning.
    • Beregnet kreatininclearance: ≥ 60 ml/min
    • Bilirubin: ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3,0 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × ULN
11. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart.
12. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en mand, der er i stand til at blive far til et barn, skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge en eller flere effektive præventionsmetoder. Mænd, der er i stand til at blive far til et barn, der er seksuelt aktive med kvinder i den fødedygtige alder, skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuel aktivitet eller bruge en eller flere effektive præventionsmetoder.
13. HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter registrering er kvalificerede til dette forsøg. Test er ikke påkrævet ved screening, medmindre det er påbudt af lokal politik.
14. Patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret. Patienter med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, skal HCV-virusmængden ikke kunne påvises for at være berettiget til dette forsøg. Test er ikke påkrævet ved screening, medmindre det er påbudt af lokal politik.
15. Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med KRAS G12C tyrosinkinasehæmmer.
2. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi med undtagelse af #13 og #14 ovenfor.
3. Ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom.
4. Forlænget QTc-interval > 480 millisekunder eller historie med medfødt Lang QT-syndrom
5. Modtager i øjeblikket strålebehandling på tidspunktet for tilmelding til enhver ekstrakraniel læsion til profylakse eller smertekontrol. Patienter kan tilmeldes efter afslutning af palliativ RT.
6. Vedvarende behov for behandling med samtidig medicin, kendt som en stærk hæmmer eller inducer af CYP3A-enzym, og som ikke kan skiftes til en alternativ behandling før studieindskrivning. BEMÆRK: Seponering af CYP3A4-inducere bør ske mindst 7 dage eller 5 gange deres halveringstid, alt efter hvad der er længst, før C1D1-undersøgelsesbehandling.
7. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før registrering.
8. Gravid eller ammende (BEMÆRK: modermælk kan ikke opbevares til fremtidig brug, mens moderen behandles på undersøgelse).
9. Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, efter den behandlende læges skøn, er ikke kvalificerede til dette forsøg.