Adagrasibe + SRS para pacientes com NSCLC metastático com mutação KRAS G12C e metástases cerebrais não tratadas

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
3. Status de desempenho ECOG de 0-1 nos 28 dias anteriores ao registro.
4. Confirmação de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em estágio IV de acordo com AJCC, 8ª edição, ou recorrência metastática após tratamento para doença em estágio inicial.
5. Conhecido por ter uma mutação KRAS G12C. A mutação KRAS G12C pode ser determinada com base em testes locais de tecido e/ou ctDNA.

6. Presença de metástases cerebrais que atendam aos seguintes critérios:

   • Os pacientes devem ter pelo menos 1 lesão intracraniana realçada não tratada, de acordo com a interpretação da radiologia local, medindo pelo menos 2 mm. NOTA: as lesões intracranianas não precisam ser mensuráveis ​​pelos critérios RECIST 1.1 para serem elegíveis.
   • Não deve ter mais de 10 metástases cerebrais e nenhuma metástase medindo mais de 3 cm.
   • Pacientes com metástases cerebrais ressecadas cirurgicamente são elegíveis, desde que haja metástases cerebrais adicionais passíveis de SRS
   • Pacientes com progressão de metástases do SNC previamente irradiadas ou ressecadas cirurgicamente são elegíveis se o componente sólido da lesão tiver aumentado e não houver preocupação com radionecrose com base no critério do investigador.
   • Os pacientes que receberam SRS dentro de 3 semanas antes do registro são elegíveis, desde que a ressonância magnética cerebral de base antes do tratamento com SRS ocorra dentro de 4 semanas após o registro do estudo e o tratamento com SRS atenda aos requisitos no item 7 abaixo.

   • Metástases cerebrais sintomáticas são permitidas se os seguintes critérios forem atendidos:

     • Nenhuma evidência de hérnia cerebral ou doença leptomeníngea sintomática
     • Nenhuma convulsão nos últimos 14 dias; medicamentos antiepilépticos são permitidos
     • Os pacientes que tomam esteróides devem apresentar sintomas neurológicos estáveis ​​​​ou em melhoria que não pioraram durante a redução gradual dos esteróides. Deve estar recebendo o equivalente a uma dose diária total de dexametasona 8 mg ou menos no momento do registro.
7. As lesões do SNC já foram tratadas com SRS (dentro de 3 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1) ou são passíveis de SRS conforme determinado pelo oncologista de radiação e/ou neurocirurgião. O tratamento SRS deve usar GammaKnife ou tratamentos baseados em acelerador linear com energia nominal de raios X de 6MV ou superior.
8. Sem contra-indicações para SRS. Os pacientes em anticoagulação devem ser capazes de manter a anticoagulação para tratamento de SRS com base no critério do investigador.
9. Os pacientes podem não ter tratamento prévio OU ter recebido até 2 linhas anteriores de terapia sistêmica. O tratamento com terapia sistêmica para doença em estágio I-III > 12 meses antes do desenvolvimento de metástases não conta como uma linha de terapia. O tratamento com quimioterapia com dupleto de platina e imunoterapia com inibidor de checkpoint (PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.) em combinação ou sequencialmente conta como uma linha de terapia.

10. Demonstrar função orgânica adequada conforme definido abaixo. Todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.

    • Hemoglobina (Hgb): ≥ 8,0 g/dL na ausência de transfusões nos 7 dias anteriores ao teste.
    • Depuração de creatinina calculada: ≥ 60 mL/min
    • Bilirrubina: ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartato aminotransferase (AST): ≤ 3,0 × LSN
    • Alanina aminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × LSN
11. Mulheres com potencial para engravidar devem apresentar teste de gravidez de urina ou soro negativo nos 7 dias anteriores ao início do tratamento.
12. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um homem capaz de gerar um filho devem estar dispostas a se abster de atividade heterossexual ou a usar método(s) eficaz(is) de contracepção. Homens capazes de gerar uma criança sexualmente ativa com mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostos a se abster de atividades heterossexuais ou a usar método(s) eficaz(is) de contracepção.
13. Pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do registro são elegíveis para este estudo. O teste não é exigido na triagem, a menos que seja exigido pela política local.
14. Pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, a carga viral do VHC deve ser indetectável para serem elegíveis para este estudo. O teste não é exigido na triagem, a menos que seja exigido pela política local.
15. Conforme determinado pelo médico inscrito ou pessoa designada pelo protocolo, capacidade do sujeito de compreender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidor de tirosina quinase KRAS G12C.
2. Infecção ativa que requer terapia sistêmica, com exceção dos itens 13 e 14 acima.
3. Doença intercorrente ou recente não controlada, significativa.
4. Intervalo QTc prolongado > 480 milissegundos ou história de síndrome congênita do QT longo
5. Atualmente recebendo tratamento de radiação no momento da inscrição para qualquer lesão extracraniana para profilaxia ou controle da dor. Os pacientes podem se inscrever após a conclusão da RT paliativa.
6. Necessidade contínua de tratamento com medicação concomitante conhecida como um forte inibidor ou indutor da enzima CYP3A e que não pode ser trocada para um tratamento alternativo antes da inscrição no estudo. NOTA: A descontinuação dos indutores do CYP3A4 deve ocorrer no mínimo 7 dias ou 5 vezes a sua meia-vida, o que for mais longo, antes do tratamento do estudo C1D1.
7. Tratamento com qualquer medicamento experimental nos 28 dias anteriores ao registro.
8. Grávida ou amamentando (NOTA: o leite materno não pode ser armazenado para uso futuro enquanto a mãe estiver sendo tratada no estudo).
9. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tenha o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental, a critério do médico assistente, não são elegíveis para este estudo.