Adagrasib + SRS voor patiënten met gemetastaseerd KRAS G12C-gemuteerd NSCLC met onbehandelde hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
3. ECOG-prestatiestatus van 0-1 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.
4. Bevestiging van stadium IV niet-kleincellige longkanker (NSCLC) volgens AJCC, 8e editie, of metastatisch recidief na behandeling voor ziekte in een eerder stadium.
5. Bekend met een KRAS G12C-mutatie. KRAS G12C-mutatie kan worden bepaald op basis van lokaal weefsel- en/of ctDNA-onderzoek.

6. Aanwezigheid van hersenmetastasen die aan de volgende criteria voldoen:

   • Patiënten moeten minimaal 1 onbehandelde, versterkende intracraniale laesie hebben, volgens lokale radiologische interpretatie, van minimaal 2 mm. OPMERKING: intracraniale laesies hoeven niet meetbaar te zijn volgens de RECIST 1.1-criteria om in aanmerking te komen.
   • Er mogen niet meer dan 10 hersenmetastasen zijn en geen enkele uitzaaiing groter dan 3 cm.
   • Patiënten met operatief verwijderde hersenmetastasen komen in aanmerking, op voorwaarde dat er aanvullende hersenmetastasen zijn die vatbaar zijn voor SRS
   • Patiënten met progressie van eerder bestraalde of operatief verwijderde CZS-metastasen komen in aanmerking als de vaste component van de laesie is vergroot en er geen zorgen zijn over radionecrose op basis van het oordeel van de onderzoeker.
   • Patiënten die binnen 3 weken voorafgaand aan de registratie SRS hebben gekregen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de MRI van de hersenen voorafgaand aan de SRS-behandeling binnen 4 weken na de onderzoeksregistratie plaatsvindt en dat de SRS-behandeling voldoet aan de vereisten in #7 hieronder.

   • Symptomatische hersenmetastasen zijn toegestaan ​​als aan de volgende criteria wordt voldaan:

     • Geen bewijs van hersenhernia of symptomatische leptomeningeale ziekte
     • Geen aanvallen in de afgelopen 14 dagen; anti-epileptica zijn toegestaan
     • Patiënten die steroïden gebruiken, moeten stabiele of verbeterende neurologische symptomen hebben die niet zijn verergerd tijdens het afbouwen van de steroïden. Moet op het moment van registratie het equivalent van de totale dagelijkse dosis van 8 mg dexamethason of minder krijgen.
7. CZS-laesies zijn al behandeld met SRS (binnen 3 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1) of zijn vatbaar voor SRS zoals bepaald door een radiotherapeut en/of neurochirurg. Bij een SRS-behandeling moet gebruik worden gemaakt van behandelingen op basis van GammaKnife of een lineaire versneller met een nominale röntgenenergie van 6MV of hoger.
8. Er zijn geen contra-indicaties voor SRS. Patiënten die antistollingsmedicatie krijgen, moeten in staat zijn antistollingsmedicatie te gebruiken voor SRS-behandeling, naar goeddunken van de onderzoeker.
9. Patiënten kunnen behandelingsnaïef zijn OF maximaal 2 eerdere lijnen systemische therapie hebben gekregen. Behandeling met systemische therapie voor ziektestadium I-III > 12 maanden vóór de ontwikkeling van metastasen telt niet als therapielijn. Behandeling met platina-doublet-chemotherapie en checkpoint-remmer-immunotherapie (PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.) in combinatie of opeenvolgend telt als één therapielijn.

10. Demonstreer een adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 28 dagen vóór registratie worden verkregen.

    • Hemoglobine (Hgb): ≥ 8,0 g/dl bij afwezigheid van transfusies binnen 7 dagen voorafgaand aan de test.
    • Berekende creatinineklaring: ≥ 60 ml/min
    • Bilirubine: ≤ 1,5 mg/dl
    • Aspartaataminotransferase (ASAT): ≤ 3,0 × ULN
    • Alanineaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × ULN
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest in urine of serum ondergaan.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een man die een kind kan verwekken, moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of een effectieve anticonceptiemethode(n) te gebruiken. Mannen die een seksueel actief kind kunnen verwekken en vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn zich te onthouden van heteroseksuele activiteiten of een of meer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
13. HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden na registratie effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie. Testen is niet vereist tijdens de screening, tenzij dit door het lokale beleid wordt voorgeschreven.
14. Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Voor patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, moet de HCV-virale lading niet detecteerbaar zijn om in aanmerking te komen voor dit onderzoek. Testen is niet vereist tijdens de screening, tenzij dit door het lokale beleid wordt voorgeschreven.
15. Zoals bepaald door de inschrijvende arts of de door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met KRAS G12C-tyrosinekinaseremmer.
2. Actieve infectie die systemische therapie vereist, met uitzondering van #13 en #14 hierboven.
3. Ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte.
4. Verlengd QTc-interval > 480 milliseconden of voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
5. Krijgt momenteel een bestralingsbehandeling op het moment van inschrijving voor een extracraniale laesie voor profylaxe of pijnbestrijding. Patiënten kunnen zich inschrijven na voltooiing van palliatieve RT.
6. Aanhoudende behoefte aan behandeling met gelijktijdige medicatie die bekend staat als een sterke remmer of inductor van het CYP3A-enzym en die niet kan worden overgezet op een alternatieve behandeling voorafgaand aan deelname aan de studie. OPMERKING: Het staken van de CYP3A4-inductoren moet minimaal 7 dagen of 5 maal de halfwaardetijd plaatsvinden, afhankelijk van wat het langst is, voorafgaand aan de C1D1-onderzoeksbehandeling.
7. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen vóór registratie.
8. Zwanger of borstvoeding gevend (LET OP: moedermelk kan niet worden bewaard voor toekomstig gebruik terwijl de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld).
9. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren, naar goeddunken van de behandelende arts, komen niet in aanmerking voor dit onderzoek.