Adagrasib + SRS för patienter med metastaserad KRAS G12C-muterad NSCLC med obehandlade hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
2. Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
3. ECOG Performance Status på 0-1 inom 28 dagar före registrering.
4. Bekräftelse av icke-småcellig lungcancer i stadium IV (NSCLC) enligt AJCC, 8:e upplagan, eller metastaserande återfall efter behandling för tidigare sjukdomsstadium.
5. Känd för att ha en KRAS G12C-mutation. KRAS G12C-mutation kan bestämmas baserat på lokal vävnads- och/eller ctDNA-testning.

6. Förekomst av hjärnmetastaser som uppfyller följande kriterier:

   • Patienterna måste ha minst 1 obehandlad förstärkande intrakraniell lesion, per lokal röntgentolkning, som mäter minst 2 mm. OBS: intrakraniella lesioner behöver inte vara mätbara med RECIST 1.1-kriterier för att vara berättigade.
   • Får inte ha fler än 10 hjärnmetastaser och ingen enstaka metastas som är större än 3 cm.
   • Patienter med kirurgiskt resekerade hjärnmetastaser är berättigade förutsatt att det finns ytterligare hjärnmetastaser mottagliga för SRS
   • Patienter med progression av tidigare utstrålade eller kirurgiskt resekerade CNS-metastaser är kvalificerade om den fasta delen av lesionen har förstorats och det inte finns någon oro för radionekros baserat på prövarens bedömning.
   • Patienter som fått SRS inom 3 veckor före registreringen är kvalificerade förutsatt att baslinje-MRT i hjärnan före SRS-behandling sker inom 4 veckor efter studieregistrering och SRS-behandling uppfyller kraven i #7 nedan.

   • Symtomatiska hjärnmetastaser är tillåtna om följande kriterier är uppfyllda:

     • Inga tecken på cerebralt herniation eller symtomatisk leptomeningeal sjukdom
     • Inga anfall inom de senaste 14 dagarna; antiepileptika är tillåtna
     • Patienter på steroider måste ha stabila eller förbättrande neurologiska symtom som inte har förvärrats under en steroidnedskärning. Måste få motsvarande dexametason 8 mg total daglig dos eller mindre vid tidpunkten för registrering.
7. CNS-lesioner har redan behandlats med SRS (inom 3 veckor före cykel 1 dag 1) eller är mottagliga för SRS enligt bestämningen av strålningsonkolog och/eller neurokirurg. SRS-behandling måste använda GammaKnife eller linjäracceleratorbaserade behandlingar med nominell röntgenenergi på 6MV eller mer.
8. Inga kontraindikationer mot SRS. Patienter på antikoagulation måste kunna behålla antikoagulering för SRS-behandling baserat på prövarens bedömning.
9. Patienter kan vara behandlingsnaiva ELLER ha fått upp till 2 tidigare rader av systemisk terapi. Behandling med systemisk terapi för sjukdom i stadium I-III > 12 månader före utveckling av metastaser räknas inte som en behandlingslinje. Behandling med platina-dubbel kemoterapi och checkpoint-hämmare immunterapi (PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.) antingen i kombination eller sekventiellt räknas som en behandlingslinje.

10. Visa adekvat organfunktion enligt definitionen nedan. Alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.

    • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8,0 g/dL i frånvaro av transfusioner inom 7 dagar före testning.
    • Beräknat kreatininclearance: ≥ 60 ml/min
    • Bilirubin: ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartataminotransferas (ASAT): ≤ 3,0 × ULN
    • Alaninaminotransferas (ALT): ≤ 3,0 × ULN
11. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
12. Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en man som kan skapa ett barn måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda en eller flera effektiva preventivmetoder. Män som kan bli far till ett barn som är sexuellt aktiva med kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att avstå från heterosexuell aktivitet eller att använda en eller flera effektiva preventivmetoder.
13. HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter registreringen är berättigade till denna studie. Testning krävs inte vid screening såvida det inte krävs av lokal policy.
14. Patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat. Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas måste HCV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka för att vara berättigad till denna prövning. Testning krävs inte vid screening såvida det inte krävs av lokal policy.
15. Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesignerns förmåga att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med KRAS G12C tyrosinkinashämmare.
2. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi med undantag för #13 och #14 ovan.
3. Okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom.
4. Förlängt QTc-intervall > 480 millisekunder eller historia av medfött långt QT-syndrom
5. Får för närvarande strålbehandling vid tidpunkten för inskrivning av någon extrakraniell lesion för profylax eller smärtkontroll. Patienter kan registreras efter avslutad palliativ RT.
6. Pågående behov av behandling med samtidig medicinering som är känd som en stark hämmare eller inducerare av CYP3A-enzym och som inte kan bytas till en alternativ behandling innan studieregistreringen. OBSERVERA: Avbrytande av CYP3A4-inducerare bör ske minst 7 dagar eller 5 gånger deras halveringstid, beroende på vilket som är längst, före C1D1-studiebehandling.
7. Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 28 dagar före registrering.
8. Gravid eller ammande (OBS: bröstmjölk kan inte förvaras för framtida bruk medan mamman behandlas i studien).
9. Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen, enligt behandlande läkares bedömning, är inte berättigade till denna studie.