Adagrasib + SRS per pazienti con NSCLC metastatico con mutazione KRAS G12C con metastasi cerebrali non trattate

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: l'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
3. Performance Status ECOG pari a 0-1 entro 28 giorni prima della registrazione.
4. Conferma del cancro polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in stadio IV secondo AJCC, 8a edizione, o recidiva metastatica dopo il trattamento per la malattia in stadio precedente.
5. Noto per avere una mutazione KRAS G12C. La mutazione KRAS G12C può essere determinata sulla base del test del tessuto locale e/o del ctDNA.

6. Presenza di metastasi cerebrali che soddisfano i seguenti criteri:

   • I pazienti devono avere almeno 1 lesione intracranica con potenziamento non trattata, secondo l'interpretazione radiologica locale, che misura almeno 2 mm. NOTA: non è necessario che le lesioni intracraniche siano misurabili secondo i criteri RECIST 1.1 per essere idonee.
   • Non deve avere più di 10 metastasi cerebrali e nessuna metastasi singola misura più di 3 cm.
   • I pazienti con metastasi cerebrali resecate chirurgicamente sono idonei a condizione che vi siano ulteriori metastasi cerebrali suscettibili di SRS
   • I pazienti con progressione di metastasi del sistema nervoso centrale precedentemente irradiate o resecate chirurgicamente sono idonei se la componente solida della lesione si è ingrandita e non vi è preoccupazione per la radionecrosi in base alla discrezione dello sperimentatore.
   • I pazienti che hanno ricevuto SRS entro 3 settimane prima della registrazione sono idonei a condizione che la MRI cerebrale basale prima del trattamento SRS avvenga entro 4 settimane dalla registrazione dello studio e il trattamento SRS soddisfi i requisiti al punto 7 di seguito.

   • Le metastasi cerebrali sintomatiche sono consentite se vengono soddisfatti i seguenti criteri:

     • Nessuna evidenza di ernia cerebrale o malattia leptomeningea sintomatica
     • Nessuna crisi epilettica negli ultimi 14 giorni; sono ammessi farmaci antiepilettici
     • I pazienti che assumono steroidi devono presentare sintomi neurologici stabili o in miglioramento che non siano peggiorati durante la riduzione graduale degli steroidi. Deve ricevere l'equivalente della dose giornaliera totale di desametasone di 8 mg o meno al momento della registrazione.
7. Le lesioni del sistema nervoso centrale sono già state trattate con SRS (entro 3 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1) o sono suscettibili di SRS come determinato dal radioterapista oncologo e/o dal neurochirurgo. Il trattamento SRS deve utilizzare GammaKnife o trattamenti basati su acceleratore lineare con energia raggi X nominale pari o superiore a 6 MV.
8. Nessuna controindicazione alla SRS. I pazienti in terapia anticoagulante devono essere in grado di mantenere l'anticoagulazione per il trattamento con SRS a discrezione dello sperimentatore.
9. I pazienti possono essere naïve al trattamento oppure aver ricevuto fino a 2 linee precedenti di terapia sistemica. Il trattamento con terapia sistemica per la malattia in stadio I-III > 12 mesi prima dello sviluppo delle metastasi non conta come linea di terapia. Il trattamento con chemioterapia doppietta al platino e immunoterapia con inibitori del checkpoint (PD-1, PD-L1, CTLA-4, ecc.) in combinazione o in sequenza conta come una linea di terapia.

10. Dimostrare una funzione organica adeguata come definito di seguito. Tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.

    • Emoglobina (Hgb): ≥ 8,0 g/dL in assenza di trasfusioni entro 7 giorni prima del test.
    • Clearance della creatinina calcolata: ≥ 60 ml/min
    • Bilirubina: ≤ 1,5 mg/dl
    • Aspartato aminotransferasi (AST): ≤ 3,0 × ULN
    • Alanina aminotransferasi (ALT): ≤ 3,0 × ULN
11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento.
12. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un maschio in grado di generare un figlio devono essere disposte ad astenersi dall'attività eterosessuale o ad utilizzare uno o più metodi contraccettivi efficaci. I maschi in grado di generare un bambino sessualmente attivo con una donna in età fertile devono essere disposti ad astenersi dall'attività eterosessuale o a utilizzare uno o più metodi contraccettivi efficaci.
13. Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti affetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione. Il test non è richiesto allo screening a meno che non sia richiesto dalla politica locale.
14. Nei pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata. I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento, la carica virale dell'HCV deve essere non rilevabile per essere idonei a questo studio. Il test non è richiesto allo screening a meno che non sia richiesto dalla politica locale.
15. Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con inibitore della tirosina chinasi KRAS G12C.
2. Infezione attiva che richiede terapia sistemica ad eccezione dei punti #13 e #14 sopra.
3. Malattia incontrollata, significativa, intercorrente o recente.
4. Intervallo QTc prolungato > 480 millisecondi o storia di sindrome congenita del QT lungo
5. Attualmente in trattamento con radiazioni al momento dell'arruolamento per qualsiasi lesione extracranica per la profilassi o il controllo del dolore. I pazienti possono arruolarsi dopo il completamento della RT palliativa.
6. Necessità continua di trattamento con farmaci concomitanti noti come forti inibitori o induttori dell'enzima CYP3A e che non possono essere trasferiti a un trattamento alternativo prima dell'arruolamento nello studio. NOTA: l'interruzione degli induttori del CYP3A4 deve avvenire almeno 7 giorni o 5 volte la loro emivita, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima del trattamento in studio C1D1.
7. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione.
8. Incinta o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura nello studio).
9. I pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento possono potenzialmente interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale, a discrezione del medico curante, non sono idonei per questo studio.