Adagrasib + SRS für Patienten mit metastasiertem KRAS G12C-mutiertem NSCLC mit unbehandelten Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Offenlegung persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in der Einverständniserklärung enthalten sein oder separat eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. ECOG-Leistungsstatus von 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
4. Bestätigung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV (NSCLC) gemäß AJCC, 8. Ausgabe, oder eines metastasierten Wiederauftretens nach der Behandlung einer Erkrankung im früheren Stadium.
5. Es ist bekannt, dass es eine KRAS G12C-Mutation hat. Die KRAS G12C-Mutation kann anhand lokaler Gewebe- und/oder ctDNA-Tests bestimmt werden.

6. Vorliegen von Hirnmetastasen, die folgende Kriterien erfüllen:

   • Die Patienten müssen gemäß lokaler radiologischer Interpretation mindestens eine unbehandelte verstärkende intrakranielle Läsion mit einer Größe von mindestens 2 mm aufweisen. HINWEIS: Um förderfähig zu sein, müssen intrakranielle Läsionen nicht anhand der RECIST 1.1-Kriterien messbar sein.
   • Darf nicht mehr als 10 Hirnmetastasen und keine einzelne Metastasierung mit einer Größe von mehr als 3 cm aufweisen.
   • Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, sofern weitere Hirnmetastasen vorhanden sind, die für SRS geeignet sind
   • Patienten mit Progression zuvor bestrahlter oder chirurgisch resezierter ZNS-Metastasen kommen in Frage, wenn sich die solide Komponente der Läsion vergrößert hat und nach Ermessen des Prüfers keine Bedenken hinsichtlich einer Radionekrose bestehen.
   • Patienten, die SRS innerhalb von 3 Wochen vor der Registrierung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, vorausgesetzt, die Baseline-MRT des Gehirns vor der SRS-Behandlung erfolgt innerhalb von 4 Wochen nach der Studienregistrierung und die SRS-Behandlung erfüllt die Anforderungen in Nr. 7 unten.

   • Symptomatische Hirnmetastasen sind zulässig, wenn folgende Kriterien erfüllt sind:

     • Keine Hinweise auf einen Hirnvorfall oder eine symptomatische leptomeningeale Erkrankung
     • Keine Anfälle innerhalb der letzten 14 Tage; Antiepileptika sind erlaubt
     • Patienten, die Steroide einnehmen, müssen stabile oder sich verbessernde neurologische Symptome aufweisen, die sich während einer Steroidausschleichung nicht verschlechtert haben. Muss zum Zeitpunkt der Registrierung das Äquivalent einer täglichen Gesamtdosis von 8 mg Dexamethason oder weniger erhalten.
7. ZNS-Läsionen wurden bereits mit SRS behandelt (innerhalb von 3 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1) oder sind für SRS geeignet, wie vom Radioonkologen und/oder Neurochirurgen festgestellt. Für die SRS-Behandlung müssen GammaKnife- oder Linearbeschleuniger-basierte Behandlungen mit einer nominalen Röntgenenergie von 6 MV oder mehr verwendet werden.
8. Keine Kontraindikationen für SRS. Patienten unter Antikoagulation müssen in der Lage sein, die Antikoagulation für die SRS-Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes aufrechtzuerhalten.
9. Die Patienten können therapienaiv sein ODER bereits bis zu zwei systemische Therapielinien erhalten haben. Eine Behandlung mit einer systemischen Therapie bei Erkrankungen im Stadium I-III > 12 Monate vor der Entwicklung von Metastasen gilt nicht als Therapielinie. Die Behandlung mit Platin-Dublett-Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie (PD-1, PD-L1, CTLA-4 usw.) entweder in Kombination oder nacheinander gilt als eine Therapielinie.

10. Demonstrieren Sie eine ausreichende Organfunktion wie unten definiert. Alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eingeholt werden.

    • Hämoglobin (Hgb): ≥ 8,0 g/dl ohne Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor dem Test.
    • Berechnete Kreatinin-Clearance: ≥ 60 ml/min
    • Bilirubin: ≤ 1,5 mg/dl
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3,0 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × ULN
11. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum vorliegen.
12. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem Mann sexuell aktiv sind, der in der Lage ist, ein Kind zu zeugen, müssen bereit sein, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine oder mehrere wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Männer, die ein Kind zeugen können und mit Frauen im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen bereit sein, auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten oder eine oder mehrere wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
13. An dieser Studie können HIV-infizierte Patienten teilnehmen, die innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast nicht nachweisbar ist. Tests sind beim Screening nicht erforderlich, es sei denn, dies ist durch örtliche Richtlinien vorgeschrieben.
14. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) darf die HBV-Viruslast bei unterdrückender Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Bei Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, muss die HCV-Viruslast nicht nachweisbar sein, um an dieser Studie teilnehmen zu können. Tests sind beim Screening nicht erforderlich, es sei denn, dies ist durch örtliche Richtlinien vorgeschrieben.
15. Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten festgelegt, Fähigkeit des Probanden, die Studienabläufe während der gesamten Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit dem Tyrosinkinaseinhibitor KRAS G12C.
2. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, mit Ausnahme von Nr. 13 und Nr. 14 oben.
3. Unkontrollierte, schwerwiegende zwischenzeitliche oder kürzlich aufgetretene Erkrankung.
4. Verlängertes QTc-Intervall > 480 Millisekunden oder Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms
5. Erhält derzeit zum Zeitpunkt der Aufnahme eine Strahlenbehandlung für eine extrakranielle Läsion zur Prophylaxe oder Schmerzkontrolle. Patienten können sich nach Abschluss der palliativen RT anmelden.
6. Anhaltende Notwendigkeit einer Behandlung mit Begleitmedikation, die als starker Inhibitor oder Induktor des CYP3A-Enzyms bekannt ist und vor Studieneinschluss nicht auf eine alternative Behandlung umgestellt werden kann. HINWEIS: Das Absetzen von CYP3A4-Induktoren sollte mindestens 7 Tage oder das Fünffache ihrer Halbwertszeit (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der C1D1-Studienbehandlung erfolgen.
7. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
8. Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter während der Studie behandelt wird).
9. Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen, sind für diese Studie nicht geeignet.