Adagrasib + SRS for pasienter med metastatisk KRAS G12C-mutert NSCLC med ubehandlede hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og HIPAA-godkjenning for utgivelse av personlig helseinformasjon før registrering. MERK: HIPAA-godkjenning kan inkluderes i det informerte samtykket eller innhentes separat.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. ECOG ytelsesstatus på 0-1 innen 28 dager før registrering.
4. Bekreftelse av stadium IV ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) per AJCC, 8. utgave, eller metastatisk tilbakefall etter behandling for tidligere stadium av sykdom.
5. Kjent for å ha en KRAS G12C-mutasjon. KRAS G12C-mutasjon kan bestemmes basert på lokal vev og/eller ctDNA-testing.

6. Tilstedeværelse av hjernemetastaser som oppfyller følgende kriterier:

   • Pasienter må ha minst 1 ubehandlet forsterkende intrakraniell lesjon, per lokal radiologisk tolkning, som måler minst 2 mm. MERK: intrakranielle lesjoner trenger ikke å være målbare etter RECIST 1.1-kriterier for å være kvalifisert.
   • Må ikke ha mer enn 10 hjernemetastaser og ingen enkeltmetastaser som måler større enn 3 cm.
   • Pasienter med kirurgisk resekerte hjernemetastaser er kvalifisert forutsatt at det er flere hjernemetastaser som kan motta SRS
   • Pasienter med progresjon av tidligere utstrålede eller kirurgisk resekerte CNS-metastaser er kvalifiserte hvis den faste lesjonens del er forstørret og det ikke er noen bekymring for radionekrose basert på etterforskers skjønn.
   • Pasienter som mottok SRS innen 3 uker før registrering er kvalifisert forutsatt at baseline hjerne-MR før SRS-behandling er innen 4 uker etter studieregistrering og SRS-behandling oppfyller kravene i #7 nedenfor.

   • Symptomatiske hjernemetastaser er tillatt dersom følgende kriterier er oppfylt:

     • Ingen tegn på cerebral herniering eller symptomatisk leptomeningeal sykdom
     • Ingen anfall de siste 14 dagene; antiepileptiske medisiner er tillatt
     • Pasienter på steroider må ha stabile eller forbedrede nevrologiske symptomer som ikke har forverret seg under en steroidnedtrapping. Må motta tilsvarende deksametason 8 mg total daglig dose eller mindre ved registreringstidspunktet.
7. CNS-lesjoner har allerede blitt behandlet med SRS (innen 3 uker før syklus 1 dag 1) eller er mottagelige for SRS som bestemt av stråleonkolog og/eller nevrokirurg. SRS-behandling må bruke GammaKnife eller lineærakseleratorbaserte behandlinger med nominell røntgenenergi på 6MV eller mer.
8. Ingen kontraindikasjoner mot SRS. Pasienter på antikoagulasjon må kunne beholde antikoagulasjon for SRS-behandling basert på utrederens skjønn.
9. Pasienter kan være behandlingsnaive ELLER ha mottatt opptil 2 tidligere linjer med systemisk terapi. Behandling med systemisk terapi for sykdom i stadium I-III > 12 måneder før utvikling av metastaser teller ikke som en behandlingslinje. Behandling med platina-dobbelt kjemoterapi og sjekkpunkthemmer immunterapi (PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.) enten i kombinasjon eller sekvensielt teller som én behandlingslinje.

10. Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor. Alle screeninglaboratorier må innhentes innen 28 dager før registrering.

    • Hemoglobin (Hgb): ≥ 8,0 g/dL i fravær av transfusjoner innen 7 dager før testing.
    • Beregnet kreatininclearance: ≥ 60 ml/min
    • Bilirubin: ≤ 1,5 mg/dL
    • Aspartataminotransferase (AST): ≤ 3,0 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT): ≤ 3,0 × ULN
11. Kvinner i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart.
12. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en mann som er i stand til å bli far til et barn, må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller bruke en(e) effektiv prevensjonsmetode(r). Menn som kan bli far til et barn som er seksuelt aktive med kvinner i fertil alder, må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller bruke en(e) effektiv prevensjonsmetode(r).
13. HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder etter registrering er kvalifisert for denne studien. Testing er ikke nødvendig ved screening med mindre det er pålagt av lokale retningslinjer.
14. Pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert. Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er i behandling, må HCV-virusmengden være uoppdagelig for å være kvalifisert for denne studien. Testing er ikke nødvendig ved screening med mindre det er pålagt av lokale retningslinjer.
15. Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med KRAS G12C tyrosinkinasehemmer.
2. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi med unntak av #13 og #14 ovenfor.
3. Ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom.
4. Forlenget QTc-intervall > 480 millisekunder eller historie med medfødt lang QT-syndrom
5. Mottar for tiden strålebehandling på tidspunktet for registrering av enhver ekstrakraniell lesjon for profylakse eller smertekontroll. Pasienter kan meldes inn etter fullført palliativ RT.
6. Pågående behov for behandling med samtidig medisinering kjent som en sterk hemmer eller induser av CYP3A-enzym og som ikke kan byttes til en alternativ behandling før studieregistrering. MERK: Seponering av CYP3A4-induktorer bør skje minst 7 dager eller 5 ganger halveringstiden, avhengig av hva som er lengst, før behandling med C1D1-studien.
7. Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 28 dager før registrering.
8. Gravid eller ammende (MERK: morsmelk kan ikke oppbevares for fremtidig bruk mens moren behandles på studien).
9. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, etter behandlende leges skjønn, er ikke kvalifisert for denne studien.