Évaluation du séquençage rapide du génome de première intention pour le diagnostic prénatal des malformations congénitales en comparaison avec les puces à ADN chromosomiques et le séquençage de l'exome (PRENATOMEultra)

La prise en charge des malformations congénitales (3% des grossesses) par échographie prénatale représente un véritable défi médical. Leur pronostic est variable selon l'étiologie sous-jacente. En France, le diagnostic prénatal (DPN) repose depuis longtemps sur l'imagerie ou sur des investigations infectieuses, métaboliques, immunologiques ou génétiques (caryotype, micropuce chromosomique (CMA) et séquençage de gènes ciblés dans certains cas). Environ 70 % des fœtus restent sans diagnostic étiologique après ces investigations. L'exome (ES) et le séquençage du génome (GS) ont révolutionné la génétique médicale, avec un taux de diagnostic postnatal de plus de 40 % des troubles du développement en l'absence d'orientation clinique et/ou après un bilan standard négatif. En PND, le trio-ES a été progressivement introduit dans plusieurs pays dans une approche diagnostique pour affiner le pronostic et aider les couples à prendre des décisions concernant la grossesse en cours, mais aussi pour la planification/le conseil familial ultérieur. Cependant, le délai de retour des résultats, 3 à 4 semaines en moyenne, est long pour les couples. De plus, l'ES ne peut pas détecter certaines variantes, comme les variantes structurelles, accessibles au GS, qui peuvent conduire à un diagnostic supplémentaire dans 5 à 10 % des cas.

Depuis 2013, la FHU TRANSLAD transfère les ES dans le diagnostic des patients atteints de maladies rares présentant des anomalies du développement, en déployant différents projets pilotes. En PND, notre équipe a été la première en France à proposer un projet de recherche national, AnDDI-Prénatome, soutenu par le réseau de santé AnDDI-Rares, pour évaluer la faisabilité d'analyser les ES et de délivrer des résultats en moins de 4 semaines dans le contexte des anomalies congénitales. malformations (PMID:37035737). Nous avons pu démontrer la faisabilité de la mise en œuvre de l'ES prénatale, avec un rendement diagnostique global de 41 % (37/89) lorsque l'ES était utilisé comme test de première intention et de 31 % (19/61) lorsqu'il était utilisé après une CMA normale. Cette expérience a permis la mise en œuvre des ES dans le diagnostic de routine, avec une offre pour les hôpitaux français. Notre équipe coordonne désormais l'essai DPNI-Exome (PHRC interrégional ; NCT05182242), comparant les approches non invasives et invasives de l'ES fœtale en PND lorsque des signes échographiques fœtaux sont découverts.

Notre équipe souhaite désormais évaluer le rendement diagnostique et le pourcentage d'obtention de résultats en moins de 7 jours du trio-GS rapide en cas de signes échographiques, pour réduire le délai d'obtention des résultats, mais aussi éventuellement augmenter le taux de PND. De plus, les informations concernant l'efficacité du trio-GS rapide ainsi que les obstacles techniques associés à sa mise en œuvre permettront l'élaboration de lignes directrices nationales.

Il s'agit d'une question de la plus haute importance d'un point de vue scientifique international car actuellement seules six publications ont proposé l'utilisation de la GS prénatale rapide, tandis qu'environ soixante-dix études rapportent une expérience d'ES prénatale. Cinq de ces six publications provenaient de Chine, parfois rétrospectives, avec peu ou pas d'informations sur les méthodes, les critères d'inclusion, les délais, ni les difficultés rencontrées, et souvent un faible nombre de patients inclus. L'efficacité ne peut être déduite de ces publications. L'étude proposée devrait répondre si le trio-GS rapide pourrait être mis en œuvre dans le PND de routine en France.

L'équipe s'engage à évaluer l'impact des nouvelles technologies de reproduction sur les couples. Elle a déjà réalisé des études qualitatives longitudinales, dans l'étude DPNI-Exome, qui ont montré les difficultés rencontrées par les couples dans l'attente de résultats différents, délivrés dans des délais différents. GS permet de proposer un seul test unique, qui pourrait répondre aux questions des parents. L'équipe fait de son mieux pour que les résultats soient livrés très rapidement, mais les psychologues ont mentionné qu'attendre les résultats donne au couple suffisamment de temps pour se rendre compte de la découverte des signes échographiques, et de l'impact possible sur le pronostic de la grossesse. Il est donc important d'évaluer les perceptions et la satisfaction des couples à l'égard d'un test unique, plus rapide que celui proposé dans la prise en charge standard, et d'évaluer si le temps nécessaire pour obtenir les résultats est suffisant pour leur prise de décision. Cela pourrait être évalué par des entretiens semi-directifs.