Avaliação do sequenciamento rápido do genoma de primeira linha para diagnóstico pré-natal de malformações congênitas em comparação com microarray cromossômico e sequenciamento de exoma (PRENATOMEultra)

O manejo das malformações congênitas (3% das gestações) por ultrassonografia pré-natal representa um verdadeiro desafio médico. Seu prognóstico é variável dependendo da etiologia subjacente. Em França, o diagnóstico pré-natal (PND) tem sido baseado há muito tempo em exames imagiológicos ou infecciosos, metabólicos, imunológicos ou genéticos (cariótipo, microarray cromossómico (CMA) e sequenciação de genes alvo em alguns casos). Cerca de 70% dos fetos permanecem sem diagnóstico etiológico após essas investigações. O exoma (ES) e o sequenciamento do genoma (GS) revolucionaram a genética médica, com uma taxa de diagnóstico pós-natal superior a 40% para distúrbios do desenvolvimento na ausência de orientação clínica e/ou após uma avaliação padrão negativa. No PND, o trio-ES tem sido progressivamente introduzido em vários países numa abordagem diagnóstica para refinar o prognóstico e ajudar os casais a tomar decisões relativamente à gravidez atual, mas também para o subsequente planeamento/aconselhamento familiar. Porém, o atraso no retorno dos resultados, de 3 a 4 semanas em média, é longo para os casais. Além disso, o ES não consegue detectar algumas variantes, como variantes estruturais, acessíveis ao GS, que podem levar a diagnóstico adicional em 5 a 10% dos casos.

Desde 2013, a USF TRANSLAD transfere a SE no diagnóstico para pacientes com doenças raras com anomalias de desenvolvimento, através da implantação de diferentes projetos-piloto. No PND, a nossa equipa foi a primeira em França a propor um projecto de investigação nacional, AnDDI-Prenanome, apoiado pela rede de saúde AnDDI-Rares, para avaliar a viabilidade de analisar ES e entregar resultados em menos de 4 semanas no contexto de doenças congénitas. malformações (PMID:37035737). Conseguimos demonstrar a viabilidade da implementação da ES pré-natal, com um rendimento diagnóstico global de 41% (37/89) quando a ES foi usada como teste de primeira linha e 31% (19/61) quando usada após uma ALV normal. Esta experiência permitiu a implementação do ES no diagnóstico de rotina, com oferta para os hospitais franceses. Nossa equipe agora coordena o estudo DPNI-Exome (PHRC inter-regional; NCT05182242), comparando abordagens não invasivas e invasivas para ES fetal em DPN quando sinais de ultrassom fetal são descobertos.

Nossa equipe deseja agora avaliar o rendimento diagnóstico e a porcentagem de entrega de resultados em menos de 7 dias de trio-GS rápido em caso de sinais ultrassonográficos, para reduzir o atraso dos resultados, mas também possivelmente aumentar a taxa de PND. Além disso, as informações relativas à eficiência do trio-GS rápido, bem como os obstáculos técnicos associados à sua implementação, permitirão o desenvolvimento de diretrizes nacionais.

Esta é uma questão de extrema importância do ponto de vista científico internacional porque atualmente apenas seis publicações propuseram o uso da GS pré-natal rápida, enquanto cerca de setenta estudos relatam uma experiência de EE pré-natal. Cinco dessas seis publicações eram da China, às vezes retrospectivas, com nenhuma ou limitada informação sobre os métodos, critérios de inclusão, atrasos, nem dificuldades encontradas, e muitas vezes com um baixo número de pacientes incluídos. A eficiência não pode ser deduzida destas publicações. O estudo proposto deve responder se o trio-GS rápido poderia ser implementado no PND de rotina na França.

A equipe está empenhada em avaliar o impacto das novas tecnologias reprodutivas nos casais. Já realizou estudos qualitativos longitudinais, no estudo DPNI-Exome, que mostraram as dificuldades que os casais enfrentam ao esperar por resultados diferentes, entregues em prazos diferentes. O GS permite oferecer apenas um teste único, que poderá responder às dúvidas dos pais. A equipe faz o possível para que os resultados sejam entregues muito rapidamente, mas os psicólogos mencionaram que a espera pelos resultados dá ao casal tempo suficiente para perceber a descoberta dos sinais ultrassonográficos e o possível impacto no prognóstico da gravidez. É, portanto, importante avaliar a percepção e a satisfação dos casais com um único teste, mais rápido do que o oferecido no atendimento padrão, e avaliar se o tempo necessário para a obtenção dos resultados é suficiente para a sua tomada de decisão. Isto poderia ser avaliado por meio de entrevistas semi-diretivas.