Evaluación de la secuenciación rápida del genoma de primera línea para el diagnóstico prenatal de malformaciones congénitas en comparación con microarrays cromosómicos y secuenciación del exoma (PRENATOMEultra)

El manejo de las malformaciones congénitas (3% de los embarazos) mediante ecografía prenatal representa un verdadero desafío médico. Su pronóstico es variable dependiendo de la etiología subyacente. En Francia, el diagnóstico prenatal (DPN) se basa desde hace mucho tiempo en imágenes o en investigaciones infecciosas, metabólicas, inmunológicas o genéticas (cariotipo, microarrays cromosómicos (CMA) y secuenciación de genes específicos en algunos casos). Alrededor del 70% de los fetos quedan sin un diagnóstico etiológico después de estas investigaciones. La secuenciación del exoma (ES) y del genoma (GS) ha revolucionado la genética médica, con una tasa de diagnóstico posnatal de más del 40% para trastornos del desarrollo en ausencia de orientación clínica y/o después de un estudio estándar negativo. En la PND, trio-ES se ha introducido progresivamente en varios países como un enfoque de diagnóstico para afinar el pronóstico y ayudar a las parejas a tomar decisiones sobre el embarazo actual, pero también para la planificación familiar/asesoramiento posterior. Sin embargo, el retraso en la devolución de los resultados, de 3 a 4 semanas de media, es largo para las parejas. Además, ES no puede detectar algunas variantes, como las estructurales, accesibles para GS, que pueden conducir a un diagnóstico adicional en entre el 5 y el 10% de los casos.

Desde 2013, la USF TRANSLAD transfiere la SE en el diagnóstico de pacientes con enfermedades raras con anomalías del desarrollo, mediante el despliegue de diferentes proyectos piloto. En PND, nuestro equipo fue el primero en Francia en proponer un proyecto de investigación nacional, AnDDI-Prenatome, apoyado por la red sanitaria AnDDI-Rares, para evaluar la viabilidad de analizar ES y entregar resultados en menos de 4 semanas en el contexto de enfermedades congénitas. malformaciones (PMID:37035737). Pudimos demostrar la viabilidad de la implementación de ES prenatal, con un rendimiento diagnóstico general del 41% (37/89) cuando se usó ES como prueba de primera línea y del 31% (19/61) cuando se usó después de una APLV normal. Esta experiencia ha permitido la implantación de la SE en el diagnóstico rutinario, con oferta para los hospitales franceses. Nuestro equipo ahora coordina el ensayo DPNI-Exome (PHRC interregional; NCT05182242), que compara enfoques invasivos y no invasivos para ES fetal en PND cuando se descubren signos de ultrasonido fetal.

Nuestro equipo ahora desea evaluar el rendimiento diagnóstico y el porcentaje de entrega de resultados en menos de 7 días de trio-GS rápido en caso de signos ecográficos, para reducir el retraso de los resultados, pero también posiblemente aumentar la tasa de PND. Además, la información sobre la eficiencia del trio-GS rápido, así como los obstáculos técnicos asociados con su implementación, permitirán el desarrollo de directrices nacionales.

Esta es una cuestión de suma importancia desde el punto de vista científico internacional porque actualmente sólo seis publicaciones han propuesto el uso de la GS prenatal rápida, mientras que alrededor de setenta estudios relatan una experiencia de ES prenatal. Cinco de estas seis publicaciones eran de China, a veces retrospectivas, con información limitada o nula sobre los métodos, criterios de inclusión, retrasos o dificultades encontradas y, a menudo, un número bajo de pacientes incluidos. De estas publicaciones no se puede deducir la eficiencia. El estudio propuesto debería responder si se podría implementar trio-GS rápido en la PND de rutina en Francia.

El equipo se compromete a evaluar el impacto de las nuevas tecnologías reproductivas en las parejas. Ya ha realizado estudios cualitativos longitudinales, en el estudio DPNI-Exome, que mostraron las dificultades que enfrentan las parejas a la hora de esperar resultados diferentes, entregados en diferentes plazos. GS permite ofrecer sólo una prueba única, que podría responder a las preguntas de los padres. El equipo hace todo lo posible para garantizar que los resultados se entreguen muy rápidamente, pero los psicólogos mencionaron que esperar los resultados le da a la pareja tiempo suficiente para darse cuenta del descubrimiento de los signos ecográficos y el posible impacto en el pronóstico del embarazo. Por tanto, es importante evaluar la percepción y satisfacción de las parejas con una única prueba, que es más rápida que la que se ofrece en la atención estándar, y evaluar si el tiempo necesario para obtener los resultados es suficiente para su toma de decisiones. Esto podría evaluarse mediante entrevistas semidirectivas.