Utvärdering av snabb första linjens genomsekvensering för prenatal diagnos av medfödda missbildningar i jämförelse med kromosomal mikroarray och exomsekvensering (PRENATOMEultra)

Hanteringen av medfödda missbildningar (3 % av graviditeterna) genom prenatalt ultraljud är en verklig medicinsk utmaning. Deras prognos varierar beroende på den bakomliggande etiologin. I Frankrike har prenatal diagnostik (PND) länge varit baserad på avbildning eller infektiösa, metaboliska, immunologiska eller genetiska undersökningar (karyotyp, kromosomal mikroarray (CMA) och sekvensering av målgener i vissa fall). Cirka 70 % av fostren förblir utan etiologisk diagnos efter dessa undersökningar. Exome (ES) och genomsekvensering (GS) har revolutionerat medicinsk genetik, med en postnatal diagnostisk frekvens på mer än 40 % för utvecklingsstörningar i frånvaro av klinisk orientering och/eller efter en negativ standardupparbetning. I PND har trio-ES successivt introducerats i flera länder i ett diagnostiskt tillvägagångssätt för att förfina prognosen och hjälpa par att fatta beslut angående den pågående graviditeten, men också för den efterföljande familjeplaneringen/rådgivningen. Men förseningen i återlämnandet av resultat, 3 till 4 veckor i genomsnitt, är lång för par. Dessutom kan ES inte upptäcka vissa varianter, som strukturella varianter, tillgängliga för GS, som kan leda till ytterligare diagnos i 5 till 10 % av fallen.

Sedan 2013 har FHU TRANSLAD överfört ES i diagnostik för patienter med sällsynta sjukdomar med utvecklingsavvikelser, genom att distribuera olika pilotprojekt. I PND var vårt team först i Frankrike att föreslå ett nationellt forskningsprojekt, AnDDI-Prenatome, med stöd av hälsonätverket AnDDI-Rares, för att utvärdera genomförbarheten av att analysera ES och leverera resultat på mindre än 4 veckor i samband med medfödd missbildningar (PMID:37035737). Vi kunde demonstrera genomförbarheten av prenatal ES-implementering, med en total diagnostisk avkastning på 41% (37/89) när ES användes som ett förstahandstest och 31% (19/61) när det användes efter en normal CMA. Denna erfarenhet har möjliggjort implementering av ES i rutindiagnostik, med ett erbjudande för de franska sjukhusen. Vårt team koordinerar nu DPNI-Exome-studien (interregional PHRC; NCT05182242), där vi jämför icke-invasiva och invasiva metoder för foster ES i PND när fostrets ultraljudstecken upptäcks.

Vårt team vill nu utvärdera det diagnostiska utbytet och andelen resultatleverans på mindre än 7 dagar med snabb trio-GS vid ultraljudstecken, för att minska fördröjningen av resultat, men också möjligen öka frekvensen av PND. Dessutom kommer information om effektiviteten hos snabb trio-GS samt tekniska hinder i samband med dess implementering att möjliggöra utvecklingen av nationella riktlinjer.

Detta är en fråga av yttersta vikt ur en internationell vetenskaplig synvinkel eftersom för närvarande endast sex publikationer har föreslagit användningen av den snabba prenatala GS, medan ett sjuttiotal studier rapporterar en erfarenhet av prenatal ES. Fem av dessa sex publikationer var från Kina, ibland retrospektiva, med ingen eller begränsad information om metoder, inklusionskriterier, förseningar eller svårigheter, och ofta ett lågt antal inkluderade patienter. Effektiviteten kan inte dras av från dessa publikationer. Den föreslagna studien bör svara på om snabb trio-GS skulle kunna implementeras i rutinmässig PND i Frankrike.

Teamet är engagerat i att utvärdera effekten av ny reproduktionsteknik på par. Den har redan genomfört longitudinella kvalitativa studier, i DPNI-Exome-studien, som visade på de svårigheter par möter när de väntar på olika resultat, levererade inom olika tidsramar. GS gör det möjligt att erbjuda endast ett unikt test, som skulle kunna svara på föräldrarnas frågor. Teamet gör sitt bästa för att säkerställa att resultaten levereras mycket snabbt, men psykologerna nämnde att väntan på resultaten ger paret tillräckligt med tid för att inse upptäckten av ultraljudstecken och den möjliga inverkan på graviditetsprognosen. Det är därför viktigt att bedöma pars uppfattningar och tillfredsställelse med ett enstaka test, som är snabbare än vad som erbjuds i standardvården, och att utvärdera om den tid som behövs för att få resultaten är tillräcklig för deras beslutsfattande. Detta skulle kunna bedömas genom halvdirektiva intervjuer.