Hodnocení rychlého sekvenování genomu první linie pro prenatální diagnostiku vrozených malformací ve srovnání s chromozomálním mikročipem a sekvenováním exomů (PRENATOMEultra)

Léčba vrozených vývojových vad (3 % těhotenství) pomocí prenatálního ultrazvuku představuje skutečnou lékařskou výzvu. Jejich prognóza se liší v závislosti na základní etiologii. Ve Francii byla prenatální diagnostika (PND) dlouho založena na zobrazovacích nebo infekčních, metabolických, imunologických nebo genetických vyšetřeních (karyotyp, chromozomální mikročipy (CMA) a v některých případech sekvenování cílených genů). Po těchto vyšetřeních zůstává asi 70 % plodů bez etiologické diagnózy. Exome (ES) a genomové sekvenování (GS) způsobily revoluci v lékařské genetice s postnatální diagnostickou mírou více než 40 % pro vývojové poruchy bez klinické orientace a/nebo po negativním standardním zpracování. V PND byla v několika zemích postupně zavedena trio-ES v diagnostickém přístupu s cílem zpřesnit prognózu a pomoci párům rozhodnout se ohledně aktuálního těhotenství, ale také pro následné plánování rodiny/poradenství. Zpoždění návratu výsledků, v průměru 3 až 4 týdny, je však pro páry dlouhé. ES také nemůže detekovat některé varianty, jako jsou strukturální varianty dostupné pro GS, které mohou vést k další diagnóze v 5 až 10 % případů.

Od roku 2013 FHU TRANSLAD převádí ES v diagnostice pro pacienty se vzácnými onemocněními s vývojovými anomáliemi, a to nasazením různých pilotních projektů. V PND náš tým jako první ve Francii navrhl národní výzkumný projekt AnDDI-Prenatome, podporovaný zdravotnickou sítí AnDDI-Rares, s cílem vyhodnotit proveditelnost analýzy ES a poskytnout výsledky za méně než 4 týdny v kontextu vrozených malformace (PMID:37035737). Podařilo se nám prokázat proveditelnost implementace prenatálního ES s celkovým diagnostickým výnosem 41 % (37/89), když byl ES použit jako test první volby, a 31 % (19/61), když byl použit po normální CMA. Tato zkušenost umožnila implementaci ES do rutinní diagnózy s nabídkou pro francouzské nemocnice. Náš tým nyní koordinuje studii DPNI-Exome (meziregionální PHRC; NCT05182242), srovnávající neinvazivní a invazivní přístupy k ES u plodu u PND, když jsou objeveny ultrazvukové známky plodu.

Náš tým si nyní přeje vyhodnotit diagnostickou výtěžnost a procento doručení výsledků za méně než 7 dní rychlého trio-GS v případě ultrazvukových příznaků, aby se snížilo zpoždění výsledků, ale také se možná zvýšila míra PND. Kromě toho informace týkající se účinnosti rychlého trio-GS a technických překážek spojených s jeho implementací umožní vypracování národních směrnic.

Z mezinárodního vědeckého hlediska je to otázka nanejvýš důležitá, protože v současnosti pouze šest publikací navrhlo použití rychlé prenatální GS, zatímco asi sedmdesát studií uvádí zkušenosti s prenatální ES. Pět z těchto šesti publikací bylo z Číny, někdy retrospektivní, s žádnými nebo omezenými informacemi o metodách, zařazovacích kritériích, zpožděních nebo potížích, se kterými se setkali, a často s nízkým počtem zahrnutých pacientů. Z těchto publikací nelze odečíst účinnost. Navrhovaná studie by měla odpovědět, zda by bylo možné rychlé trio-GS implementovat do rutinní PND ve Francii.

Tým se zavázal hodnotit dopad nových reprodukčních technologií na páry. Již provedl longitudinální kvalitativní studie ve studii DPNI-Exome, které ukázaly, s jakými potížemi se páry potýkají, když čekají na různé výsledky, které byly dodány v různých časových rámcích. GS umožňuje nabídnout pouze jeden unikátní test, který by mohl odpovídat na otázky rodičů. Tým dělá vše pro to, aby výsledky byly doručeny velmi rychle, ale psychologové uvedli, že čekání na výsledky dává páru dostatek času, aby si uvědomili objevení ultrazvukových příznaků a možný dopad na prognózu těhotenství. Je proto důležité zhodnotit vnímání a spokojenost párů jediným testem, který je rychlejší, než jaký je nabízen ve standardní péči, a vyhodnotit, zda čas potřebný k získání výsledků je dostatečný pro jejich rozhodování. To by se dalo posoudit polodirektivními rozhovory.