Evaluering af hurtig førstelinjegenomsekvensering til prænatal diagnose af medfødte misdannelser i sammenligning med kromosomal mikroarray og eksomsekvensering (PRENATOMEultra)

Håndteringen af ​​medfødte misdannelser (3 % af graviditeterne) ved prænatal ultralyd repræsenterer en reel medicinsk udfordring. Deres prognose er variabel afhængig af den underliggende ætiologi. I Frankrig har prænatal diagnose (PND) længe været baseret på billeddannelse eller infektiøse, metaboliske, immunologiske eller genetiske undersøgelser (karyotype, kromosomalt mikroarray (CMA) og sekventering af målrettede gener i nogle tilfælde). Omkring 70 % af fostrene forbliver uden en ætiologisk diagnose efter disse undersøgelser. Exome (ES) og genomsekventering (GS) har revolutioneret medicinsk genetik, med en postnatal diagnostisk rate på mere end 40% for udviklingsforstyrrelser i fravær af klinisk orientering og/eller efter en negativ standardoparbejdning. I PND er trio-ES gradvist blevet introduceret i flere lande i en diagnostisk tilgang til at forfine prognosen og hjælpe par med at træffe beslutninger vedrørende den aktuelle graviditet, men også for den efterfølgende familieplanlægning/rådgivning. Men forsinkelsen i returneringen af ​​resultater, 3 til 4 uger i gennemsnit, er lang for par. Desuden kan ES ikke opdage nogle varianter, såsom strukturelle varianter, tilgængelige for GS, som kan føre til yderligere diagnose i 5 til 10% af tilfældene.

Siden 2013 har FHU TRANSLAD overført ES til diagnosticering af patienter med sjældne sygdomme med udviklingsmæssige anomalier ved at implementere forskellige pilotprojekter. I PND var vores team det første i Frankrig, der foreslog et nationalt forskningsprojekt, AnDDI-Prenatome, støttet af sundhedsnetværket AnDDI-Rares, for at evaluere gennemførligheden af ​​at analysere ES og levere resultater på mindre end 4 uger i forbindelse med medfødt misdannelser (PMID:37035737). Vi var i stand til at demonstrere gennemførligheden af ​​prænatal ES-implementering med et samlet diagnostisk udbytte på 41 % (37/89), når ES blev brugt som en førstelinjetest og 31 % (19/61), når det blev brugt efter en normal CMA. Denne erfaring har muliggjort implementering af ES i rutinediagnostik med et tilbud til de franske hospitaler. Vores team koordinerer nu DPNI-Exome forsøget (interregional PHRC; NCT05182242), der sammenligner ikke-invasive og invasive tilgange til føtal ES i PND, når føtale ultralydstegn opdages.

Vores team ønsker nu at evaluere det diagnostiske udbytte og procentdelen af ​​resultater, der leveres på mindre end 7 dage med hurtig trio-GS i tilfælde af ultralydstegn, for at reducere forsinkelsen af ​​resultater, men muligvis også øge frekvensen af ​​PND. Derudover vil information om effektiviteten af ​​hurtig trio-GS samt tekniske forhindringer i forbindelse med dens implementering muliggøre udviklingen af ​​nationale retningslinjer.

Dette er et spørgsmål af yderste vigtighed fra et internationalt videnskabeligt synspunkt, fordi i øjeblikket kun seks publikationer har foreslået brugen af ​​den hurtige prænatale GS, mens omkring 70 undersøgelser rapporterer en oplevelse af prænatal ES. Fem af disse seks publikationer var fra Kina, nogle gange retrospektive, med ingen eller begrænset information om metoder, inklusionskriterier, forsinkelser eller vanskeligheder, og ofte et lavt antal inkluderede patienter. Effektiviteten kan ikke fratrækkes disse publikationer. Den foreslåede undersøgelse skulle svare på, om hurtig trio-GS kunne implementeres i rutinemæssig PND i Frankrig.

Holdet er forpligtet til at vurdere virkningen af ​​nye reproduktive teknologier på par. Den har allerede udført longitudinelle kvalitative undersøgelser i DPNI-Exome-undersøgelsen, som viste de vanskeligheder, par står over for, når de venter på forskellige resultater, leveret inden for forskellige tidsrammer. GS gør det muligt kun at tilbyde én unik test, som kunne besvare forældrenes spørgsmål. Holdet gør deres bedste for at sikre, at resultaterne leveres meget hurtigt, men psykologerne nævnte, at at vente på resultaterne giver parret tilstrækkelig tid til at indse opdagelsen af ​​ultralydstegn og den mulige indvirkning på graviditetsprognosen. Det er derfor vigtigt at vurdere pars opfattelse og tilfredshed med en enkelt test, som er hurtigere end det, der tilbydes i standardplejen, og at vurdere, om den nødvendige tid til at opnå resultaterne er tilstrækkelig til deres beslutningstagning. Dette kunne vurderes ved semi-direktive interviews.