Evaluierung der schnellen First-Line-Genomsequenzierung zur pränatalen Diagnose angeborener Fehlbildungen im Vergleich zur chromosomalen Microarray- und Exomsequenzierung (PRENATOMEultra)

Die Behandlung angeborener Fehlbildungen (3 % der Schwangerschaften) mittels pränatalem Ultraschall stellt eine echte medizinische Herausforderung dar. Ihre Prognose ist abhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie unterschiedlich. In Frankreich basiert die Pränataldiagnostik (PND) seit langem auf bildgebenden Verfahren oder infektiösen, metabolischen, immunologischen oder genetischen Untersuchungen (Karyotyp, chromosomaler Microarray (CMA) und in einigen Fällen Sequenzierung der Zielgene). Etwa 70 % der Feten bleiben nach diesen Untersuchungen ohne ätiologische Diagnose. Exom (ES) und Genomsequenzierung (GS) haben die medizinische Genetik revolutioniert, mit einer postnatalen Diagnoserate von mehr als 40 % für Entwicklungsstörungen ohne klinische Orientierung und/oder nach einer negativen Standarduntersuchung. Bei PND wurde Trio-ES schrittweise in mehreren Ländern als diagnostischer Ansatz eingeführt, um die Prognose zu verfeinern und Paaren bei der Entscheidungsfindung bezüglich der aktuellen Schwangerschaft, aber auch für die anschließende Familienplanung/-beratung zu helfen. Allerdings dauert es bei Paaren lange, bis die Ergebnisse vorliegen (durchschnittlich 3 bis 4 Wochen). Außerdem kann ES einige Varianten, wie z. B. Strukturvarianten, die für GS zugänglich sind, nicht erkennen, was in 5 bis 10 % der Fälle zu einer zusätzlichen Diagnose führen kann.

Seit 2013 überträgt die FHU TRANSLAD ES in der Diagnostik für Patienten mit seltenen Erkrankungen mit Entwicklungsanomalien durch den Einsatz verschiedener Pilotprojekte. Im Bereich PND war unser Team das erste in Frankreich, das ein nationales Forschungsprojekt, AnDDI-Prenatome, vorgeschlagen hat, das vom Gesundheitsnetzwerk AndDI-Rares unterstützt wird, um die Machbarkeit einer ES-Analyse und der Bereitstellung von Ergebnissen in weniger als 4 Wochen im Zusammenhang mit angeborenen Erkrankungen zu bewerten Fehlbildungen (PMID:37035737). Wir konnten die Machbarkeit der pränatalen ES-Implementierung mit einer diagnostischen Gesamtausbeute von 41 % (37/89) bei Verwendung von ES als Erstlinientest und 31 % (19/61) bei Verwendung nach einer normalen CMA nachweisen. Diese Erfahrung hat die Implementierung von ES in der Routinediagnose ermöglicht, mit einem Angebot für die französischen Krankenhäuser. Unser Team koordiniert jetzt die DPNI-Exome-Studie (interregionales PHRC; NCT05182242), in der nicht-invasive und invasive Ansätze für fetale ES bei PND verglichen werden, wenn fetale Ultraschallzeichen entdeckt werden.

Unser Team möchte nun die diagnostische Ausbeute und den Prozentsatz der Ergebnislieferung in weniger als 7 Tagen mit schnellem Trio-GS bei Ultraschallzeichen bewerten, um die Verzögerung der Ergebnisse zu verringern, aber möglicherweise auch die PND-Rate zu erhöhen. Darüber hinaus werden Informationen über die Effizienz des schnellen Trio-GS sowie die mit seiner Umsetzung verbundenen technischen Hürden die Entwicklung nationaler Leitlinien ermöglichen.

Dies ist aus internationaler wissenschaftlicher Sicht eine Frage von größter Bedeutung, da derzeit nur sechs Publikationen den Einsatz des schnellen pränatalen GS vorschlagen, während rund siebzig Studien über Erfahrungen mit pränatalem ES berichten. Fünf dieser sechs Veröffentlichungen stammten aus China, manchmal retrospektiv, mit keinen oder nur begrenzten Informationen zu Methoden, Einschlusskriterien, Verzögerungen oder aufgetretenen Schwierigkeiten und oft nur einer geringen Anzahl eingeschlossener Patienten. Die Effizienz lässt sich aus diesen Veröffentlichungen nicht ableiten. Die vorgeschlagene Studie sollte beantworten, ob eine schnelle Trio-GS in der Routine-PND in Frankreich implementiert werden könnte.

Das Team ist bestrebt, die Auswirkungen neuer Reproduktionstechnologien auf Paare zu bewerten. Im Rahmen der DPNI-Exome-Studie wurden bereits qualitative Längsschnittstudien durchgeführt, die die Schwierigkeiten zeigten, mit denen Paare konfrontiert sind, wenn sie auf unterschiedliche Ergebnisse warten, die in unterschiedlichen Zeitrahmen geliefert werden. GS ermöglicht es, nur einen einzigen Test anzubieten, der die Fragen der Eltern beantworten kann. Das Team tut sein Bestes, um sicherzustellen, dass die Ergebnisse sehr schnell vorliegen. Die Psychologen erwähnten jedoch, dass das Warten auf die Ergebnisse dem Paar genügend Zeit gibt, um die Entdeckung von Ultraschallzeichen und die möglichen Auswirkungen auf die Schwangerschaftsprognose zu erkennen. Daher ist es wichtig, die Wahrnehmung und Zufriedenheit von Paaren mit einem einzigen Test zu beurteilen, der schneller ist als das, was in der Standardversorgung angeboten wird, und zu bewerten, ob die Zeit, die zum Erhalt der Ergebnisse benötigt wird, für ihre Entscheidungsfindung ausreicht. Dies könnte durch semidirektive Interviews beurteilt werden.