Evaluatie van snelle eerstelijns genoomsequencing voor prenatale diagnose van aangeboren afwijkingen in vergelijking met chromosomale microarray en exome-sequencing (PRENATOMEultra)

De behandeling van aangeboren afwijkingen (3% van de zwangerschappen) door middel van prenatale echografie vormt een echte medische uitdaging. Hun prognose is variabel, afhankelijk van de onderliggende etiologie. In Frankrijk is prenatale diagnose (PND) lange tijd gebaseerd geweest op beeldvorming of infectieus, metabolisch, immunologisch of genetisch onderzoek (karyotype, chromosomale microarray (CMA) en in sommige gevallen de sequentie van gerichte genen). Ongeveer 70% van de foetussen blijft na deze onderzoeken zonder etiologische diagnose. Exome (ES) en genoomsequencing (GS) hebben een revolutie teweeggebracht in de medische genetica, met een postnatale diagnostiek van meer dan 40% voor ontwikkelingsstoornissen bij afwezigheid van klinische oriëntatie en/of na een negatieve standaardopwerking. Bij PND is trio-ES in verschillende landen geleidelijk geïntroduceerd in een diagnostische benadering om de prognose te verfijnen en paren te helpen beslissingen te nemen met betrekking tot de huidige zwangerschap, maar ook voor de daaropvolgende gezinsplanning/counseling. De vertraging in de terugkeer van de resultaten, gemiddeld drie tot vier weken, is echter lang voor koppels. Ook kan ES sommige varianten, zoals structurele varianten, die toegankelijk zijn voor GS, niet detecteren, wat in 5 tot 10% van de gevallen tot aanvullende diagnoses kan leiden.

Sinds 2013 draagt ​​de FHU TRANSLAD ES over in de diagnose van patiënten met zeldzame ziekten met ontwikkelingsstoornissen, door verschillende proefprojecten in te zetten. Bij PND was ons team het eerste in Frankrijk dat een nationaal onderzoeksproject voorstelde, AnDDI-Prenatome, ondersteund door het AnDDI-Rares gezondheidsnetwerk, om de haalbaarheid te evalueren van het analyseren van ES en het leveren van resultaten in minder dan 4 weken in de context van aangeboren afwijkingen. misvormingen (PMID:37035737). We konden de haalbaarheid van prenatale ES-implementatie aantonen, met een algemeen diagnostisch rendement van 41% (37/89) wanneer ES werd gebruikt als eerstelijnstest en 31% (19/61) bij gebruik na een normale CMA. Deze ervaring heeft de implementatie van ES in de routinematige diagnose mogelijk gemaakt, met een aanbod voor de Franse ziekenhuizen. Ons team coördineert nu de DPNI-Exome-studie (interregionale PHRC; NCT05182242), waarin niet-invasieve en invasieve benaderingen voor foetale ES bij PND worden vergeleken wanneer foetale echografiesignalen worden ontdekt.

Ons team wil nu de diagnostische opbrengst en het percentage resultaten in minder dan 7 dagen van snelle trio-GS evalueren in geval van echografiesymptomen, om de vertraging van de resultaten te verminderen, maar mogelijk ook het percentage PND te verhogen. Bovendien zal informatie over de efficiëntie van snelle trio-GS en technische hindernissen die verband houden met de implementatie ervan de ontwikkeling van nationale richtlijnen mogelijk maken.

Dit is een kwestie van het allergrootste belang vanuit internationaal wetenschappelijk perspectief, omdat momenteel slechts zes publicaties het gebruik van de snelle prenatale GS hebben voorgesteld, terwijl ongeveer zeventig studies ervaringen met prenatale ES rapporteren. Vijf van deze zes publicaties kwamen uit China, soms retrospectief, met geen of beperkte informatie over de methoden, inclusiecriteria, vertragingen of ondervonden problemen, en vaak een laag aantal geïncludeerde patiënten. Uit deze publicaties kan de efficiëntie niet worden afgeleid. Het voorgestelde onderzoek zou moeten uitwijzen of snelle trio-GS geïmplementeerd zou kunnen worden in routinematige PND in Frankrijk.

Het team zet zich in om de impact van nieuwe reproductieve technologieën op koppels te beoordelen. Het heeft al longitudinale kwalitatieve onderzoeken uitgevoerd, in de vorm van de DPNI-Exome-studie, die de moeilijkheden aantoonde waarmee paren worden geconfronteerd bij het wachten op verschillende resultaten, uitgevoerd in verschillende tijdsbestekken. GS maakt het mogelijk om slechts één unieke test aan te bieden, die de vragen van ouders kan beantwoorden. Het team doet hun best om ervoor te zorgen dat de resultaten zeer snel worden afgeleverd, maar de psychologen gaven aan dat het wachten op de resultaten het koppel voldoende tijd geeft om de ontdekking van echografiesignalen en de mogelijke impact op de zwangerschapsprognose te realiseren. Het is daarom belangrijk om de perceptie en tevredenheid van paren te beoordelen met één enkele test, die sneller is dan wat in de standaardzorg wordt aangeboden, en om te evalueren of de tijd die nodig is om de resultaten te verkrijgen voldoende is voor hun besluitvorming. Dit zou kunnen worden beoordeeld door middel van semi-directieve interviews.