Evaluering av rask førstelinjegenomsekvensering for prenatal diagnose av medfødte misdannelser i sammenligning med kromosomal mikroarray og eksomsekvensering (PRENATOMEultra)

Håndtering av medfødte misdannelser (3 % av svangerskapene) ved prenatal ultralyd representerer en reell medisinsk utfordring. Prognosen deres varierer avhengig av den underliggende etiologien. I Frankrike har prenatal diagnose (PND) lenge vært basert på bildediagnostikk eller infeksiøse, metabolske, immunologiske eller genetiske undersøkelser (karyotype, kromosomal mikroarray (CMA) og sekvensering av målrettede gener i noen tilfeller). Omtrent 70 % av fostrene forblir uten en etiologisk diagnose etter disse undersøkelsene. Exome (ES) og genomsekvensering (GS) har revolusjonert medisinsk genetikk, med en postnatal diagnostisk rate på mer enn 40 % for utviklingsforstyrrelser i fravær av klinisk orientering og/eller etter en negativ standardopparbeidelse. I PND har trio-ES gradvis blitt introdusert i flere land i en diagnostisk tilnærming for å avgrense prognosen og hjelpe par til å ta avgjørelser angående den nåværende graviditeten, men også for påfølgende familieplanlegging/rådgivning. Imidlertid er forsinkelsen i returnering av resultater, 3 til 4 uker i gjennomsnitt, lang for par. ES kan heller ikke oppdage enkelte varianter, som strukturelle varianter, tilgjengelig for GS, som kan føre til ytterligere diagnose i 5 til 10 % av tilfellene.

Siden 2013 har FHU TRANSLAD overført ES i diagnose for pasienter med sjeldne sykdommer med utviklingsavvik, ved å distribuere forskjellige pilotprosjekter. I PND var teamet vårt det første i Frankrike som foreslo et nasjonalt forskningsprosjekt, AnDDI-Prenatome, støttet av AnDDI-Rares helsenettverk, for å evaluere muligheten for å analysere ES og levere resultater på mindre enn 4 uker i sammenheng med medfødt misdannelser (PMID:37035737). Vi var i stand til å demonstrere gjennomførbarheten av prenatal ES-implementering, med et samlet diagnostisk utbytte på 41 % (37/89) når ES ble brukt som en førstelinjetest og 31 % (19/61) når det ble brukt etter en normal CMA. Denne erfaringen har muliggjort implementering av ES i rutinediagnostikk, med tilbud til de franske sykehusene. Teamet vårt koordinerer nå DPNI-Exome-studien (interregional PHRC; NCT05182242), og sammenligner ikke-invasive og invasive tilnærminger for føtal ES i PND når føtale ultralydtegn oppdages.

Teamet vårt ønsker nå å evaluere det diagnostiske utbyttet og prosentandelen av resultatlevering på mindre enn 7 dager med rask trio-GS i tilfelle ultralydtegn, for å redusere forsinkelsen av resultatene, men også muligens øke frekvensen av PND. I tillegg vil informasjon om effektiviteten til rask trio-GS samt tekniske hindringer knyttet til implementeringen tillate utvikling av nasjonale retningslinjer.

Dette er et spørsmål av ytterste viktighet fra et internasjonalt vitenskapelig synspunkt, fordi foreløpig bare seks publikasjoner har foreslått bruk av den raske prenatale GS, mens rundt sytti studier rapporterer en erfaring med prenatal ES. Fem av disse seks publikasjonene var fra Kina, noen ganger retrospektive, med ingen eller begrenset informasjon om metodene, inklusjonskriteriene, forsinkelser eller vanskeligheter som ble oppstått, og ofte et lavt antall inkluderte pasienter. Effektiviteten kan ikke trekkes fra disse publikasjonene. Den foreslåtte studien skulle svare på om rask trio-GS kunne implementeres i rutinemessig PND i Frankrike.

Teamet er forpliktet til å vurdere virkningen av nye reproduktive teknologier på par. Den har allerede utført longitudinelle kvalitative studier, i DPNI-Exome-studien, som viste vanskelighetene par møter når de venter på forskjellige resultater, levert i forskjellige tidsrammer. GS gjør det mulig å tilby kun én unik test, som kan svare på foreldrenes spørsmål. Teamet gjør sitt beste for å sikre at resultatene leveres veldig raskt, men psykologene nevnte at å vente på resultatene gir paret tilstrekkelig tid til å innse oppdagelsen av ultralydtegn, og mulig innvirkning på graviditetsprognosen. Det er derfor viktig å vurdere pars oppfatning og tilfredshet med en enkelt test, som er raskere enn det som tilbys i standardomsorgen, og å vurdere om tiden som trengs for å få resultatene er tilstrekkelig for deres beslutningstaking. Dette kan vurderes ved semi-direktive intervjuer.