Valutazione del sequenziamento rapido del genoma di prima linea per la diagnosi prenatale di malformazioni congenite in confronto con il microarray cromosomico e il sequenziamento dell'esoma (PRENATOMEultra)

La gestione delle malformazioni congenite (3% delle gravidanze) mediante ecografia prenatale rappresenta una vera sfida medica. La loro prognosi è variabile a seconda dell'eziologia sottostante. In Francia, la diagnosi prenatale (PND) si basa da tempo su imaging o indagini infettive, metaboliche, immunologiche o genetiche (cariotipo, microarray cromosomico (CMA) e sequenziamento di geni mirati in alcuni casi). Dopo queste indagini circa il 70% dei feti rimane senza diagnosi eziologica. Il sequenziamento dell’esoma (ES) e del genoma (GS) ha rivoluzionato la genetica medica, con un tasso diagnostico postnatale superiore al 40% per i disturbi dello sviluppo in assenza di orientamento clinico e/o dopo un workup standard negativo. Nella PND, il trio-ES è stato progressivamente introdotto in diversi paesi in un approccio diagnostico per affinare la prognosi e aiutare le coppie a prendere decisioni riguardanti la gravidanza in corso, ma anche per la successiva pianificazione/consulenza familiare. Tuttavia, il ritardo nella restituzione dei risultati, in media da 3 a 4 settimane, è lungo per le coppie. Inoltre, l'ES non è in grado di rilevare alcune varianti, come le varianti strutturali, accessibili alla GS, che possono portare a una diagnosi aggiuntiva nel 5-10% dei casi.

Dal 2013, la FHU TRANSLAD trasferisce l'ES nella diagnosi di pazienti affetti da malattie rare con anomalie dello sviluppo, implementando diversi progetti pilota. Nel PND, il nostro team è stato il primo in Francia a proporre un progetto di ricerca nazionale, AnDDI-Prenatome, sostenuto dalla rete sanitaria AnDDI-Rares, per valutare la fattibilità dell'analisi dell'ES e della fornitura di risultati in meno di 4 settimane nel contesto delle patologie congenite. malformazioni (PMID:37035737). Siamo stati in grado di dimostrare la fattibilità dell'implementazione dell'ES prenatale, con una resa diagnostica complessiva del 41% (37/89) quando l'ES è stata utilizzata come test di prima linea e del 31% (19/61) quando utilizzata dopo una APLV normale. Questa esperienza ha consentito l'implementazione dell'ES nella diagnosi di routine, con un'offerta per gli ospedali francesi. Il nostro team ora coordina lo studio DPNI-Exome (PHRC interregionale; NCT05182242), confrontando approcci non invasivi e invasivi per l'ES fetale nella PND quando vengono scoperti segni ecografici fetali.

Il nostro team desidera ora valutare la resa diagnostica e la percentuale di consegna dei risultati in meno di 7 giorni di trio-GS rapido in caso di segni ecografici, per ridurre il ritardo dei risultati, ma anche eventualmente aumentare il tasso di PND. Inoltre, le informazioni riguardanti l’efficienza del trio-GS rapido e gli ostacoli tecnici associati alla sua implementazione consentiranno lo sviluppo di linee guida nazionali.

Si tratta di una questione di estrema importanza dal punto di vista scientifico internazionale perché attualmente solo sei pubblicazioni hanno proposto l'utilizzo del GS prenatale rapido, mentre circa settanta studi riportano un'esperienza di ES prenatale. Cinque di queste sei pubblicazioni provenivano dalla Cina, a volte retrospettive, con informazioni limitate o assenti riguardo ai metodi, ai criteri di inclusione, ai ritardi o alle difficoltà incontrate e spesso con un basso numero di pazienti inclusi. L'efficienza non può essere dedotta da queste pubblicazioni. Lo studio proposto dovrebbe rispondere se il trio-GS rapido possa essere implementato nella PND di routine in Francia.

Il team è impegnato a valutare l’impatto delle nuove tecnologie riproduttive sulle coppie. Ha già effettuato studi qualitativi longitudinali, nello studio DPNI-Exome, che hanno mostrato le difficoltà che le coppie incontrano nell'attesa di risultati diversi, consegnati in tempi diversi. GS permette di offrire un solo test unico, in grado di rispondere alle domande dei genitori. L'équipe fa del suo meglio per garantire che i risultati vengano forniti molto rapidamente, ma gli psicologi hanno affermato che l'attesa dei risultati dà alla coppia tempo sufficiente per rendersi conto della scoperta dei segni ecografici e del possibile impatto sulla prognosi della gravidanza. È quindi importante valutare la percezione e la soddisfazione delle coppie rispetto ad un unico test, più rapido rispetto a quello offerto nelle cure standard, e valutare se il tempo necessario per ottenere i risultati è sufficiente per la loro decisione. Ciò potrebbe essere valutato mediante interviste semi-direttive.