Étude sur le pembrolizumab et le lenvatinib dans le cancer du col de l'utérus métastatique et récurrent (LenPem Cervix)

Critère d'intégration:

Les participants ne peuvent être inclus dans l'étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

1. Participantes âgées d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
2. Diagnostic histologiquement confirmé de cancer épidermoïde, d'adénocarcinome ou de cancer adénosquameux du col de l'utérus, récurrent ou métastatique.
3. Thérapie antérieure : peut avoir reçu jusqu'à 2 lignes antérieures de chimiothérapie systémique dans le cadre d'un cancer du col de l'utérus avancé, métastatique (stade IVB) ou récurrent. Peut avoir déjà reçu un inhibiteur de point de contrôle pour un cancer du col de l'utérus avancé, métastatique (stade IVB) ou récurrent. Peut avoir déjà reçu du bevacizumab ou un agent antiangiogénique pour un cancer du col de l'utérus récurrent ou métastatique,
4. Indiquez si un inhibiteur de point de contrôle antérieur a été utilisé en première intention ou en deuxième intention.
5. La radiothérapie préalable sera autorisée et ne sera pas comptée comme une ligne de traitement.
6. Chimiothérapie antérieure utilisée comme sensibilisateur aux radiations (par ex. cisplatine) utilisé comme traitement pendant la chimioradiation sera autorisé et compté comme une ligne de traitement.

7. Participantes féminines :

   • Une participante est éligible à participer si elle n’est pas enceinte, n’allaite pas et qu’au moins une des conditions suivantes s’applique :
   • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)

   OU

   Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur, ou s'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistance base), pendant la période d'intervention et pendant au moins 120 jours après le pembrolizumab ou 30 jours après le lenvatinib selon la dernière éventualité. L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c'est-à-dire non-conformité, récemment initiée) par rapport à la première dose de l'intervention de l'étude.

   • Un WOCBP doit avoir un test de grossesse très sensible négatif (urine ou sérum comme l'exige la réglementation locale) dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
   • Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat ambigu), un test de grossesse sérique est requis. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat sérique de grossesse est positif.
   • L'enquêteur est responsable de l'examen des antécédents médicaux, des antécédents menstruels et de l'activité sexuelle récente pour diminuer le risque d'inclusion d'une femme ayant une grossesse précoce non détectée.
8. Les participants doivent subir un test de diagnostic PD-L1 du tissu tumoral d'archives primaire ou récurrent.

9. Les participants peuvent avoir progressé sous traitement avec un mAb anti-PD-1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en répondant à tous les critères suivants :

   1. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.
   2. A démontré une progression de la maladie après anti-PD-1/L1 tel que défini par RECIST v1.1. Les premiers signes de MP doivent être confirmés par une deuxième évaluation au moins 4 semaines après la date de la première progression documentée de la maladie, en l'absence de progression clinique rapide.
   3. Une maladie évolutive a été documentée dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/L1.

   je. La maladie évolutive est déterminée selon iRECIST.

   ii. Cette détermination est faite par l'enquêteur. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie.

10. Les participants qui ont des EI dus à des thérapies anticancéreuses antérieures doivent avoir récupéré jusqu'à ≤Grade 1 ou niveau de référence. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien qui sont correctement traités par remplacement hormonal ou les participants qui ont une neuropathie ≤Grade 2 sont éligibles.
11. Le participant (ou son représentant légalement acceptable le cas échéant) fournit son consentement éclairé écrit pour l'essai.
12. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
13. Un échantillon de tissu tumoral archivé ou une biopsie nouvellement obtenue [par carottage, incision ou excision] d'une lésion tumorale non irradiée auparavant a été fourni. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.
14. Avoir un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.
15. Avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie dans le tableau suivant (Tableau 2). Les échantillons doivent être collectés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.

16. Critères pour les sujets positifs connus pour les hépatites B et C.

    Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d’infection par le VHB ou le VHC
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

17. Sujets positifs à l'hépatite B

    • Les participants qui sont positifs pour l'AgHBs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant la randomisation.
    • Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

18. Les participants ayant des antécédents d'infection par le VHC sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

    - Les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant la randomisation.

19. Avoir une TA correctement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mmHg sans changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant la randomisation.
20. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'inscription. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   Remarque : dans le cas où 72 heures se seraient écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

2. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 2 semaines précédant l'attribution.

3. A déjà reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention à l'étude ou des toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes.

   Remarque : 2 semaines ou moins de radiothérapie palliative pour les maladies non liées au SNC, avec un sevrage d'une semaine, sont autorisées.

4. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.

   Remarque : veuillez vous référer à la section 4.9 pour obtenir des informations sur les vaccins contre la COVID-19.

5. A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.
6. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les sept jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

7. Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des cinq dernières années.

   Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

8. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par une imagerie répétée (à noter que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans traitement aux stéroïdes pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.
9. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l’un de ses excipients.
10. Souffre d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, sauf un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïde physiologique)
11. A des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
12. A une infection active nécessitant un traitement systémique.

13. A des antécédents connus d’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

    Remarque : aucun test de dépistage du VIH n'est requis, sauf si cela est mandaté par les autorités sanitaires locales.

14. Infection active concomitante par l'hépatite B (définie comme un ADN du VHB positif et/ou détectable pour l'AgHBs) et par le virus de l'hépatite C (définie comme un ARN du VHC positif et détectable contre l'Ab anti-VHC).

    Remarque : Les tests de dépistage des hépatites B et C ne sont pas requis sauf si :

    • Antécédents connus d’infection par le VHB et le VHC
    • Tel que mandaté par les autorités sanitaires locales

15. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les trois semaines précédant la première dose des interventions de l'étude.

    Remarque : La cicatrisation adéquate des plaies après une intervention chirurgicale majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité.

16. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
17. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
18. Est enceinte ou allaitante ou prévoit de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
19. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
20. Présente une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3.

21. A des protéines urinaires ≥1 g/24 heures.

    Remarque : les participants présentant une protéinurie ≥2+ (≥100 mg/dL) à l'analyse d'urine subiront un prélèvement d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie.

22. A une FEVG inférieure à la plage normale de l'établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par acquisition multigated (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO).

23. Présente des signes radiographiques d'enrobage ou d'invasion d'un vaisseau sanguin majeur, ou de cavitation intratumorale.

    Remarque : Le degré de proximité avec les principaux vaisseaux sanguins doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associé au rétrécissement/nécrose de la tumeur après un traitement par lenvatinib.

24. Prolongation de l'intervalle QTcF à> 480 ms.

25. A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention de l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association, l'angor instable, l'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique.

    Remarque : une arythmie médicalement contrôlée serait autorisée.

26. Malabsorption gastro-intestinale ou toute autre affection pouvant affecter l'absorption du lenvatinib.
27. Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les trois semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.