Undersøgelse af Pembrolizumab og Lenvatinib i metastatisk og tilbagevendende livmoderhalskræft (LenPem Cervix)

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Kvindelige deltagere, der er mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Histologisk bekræftet diagnose af pladecellekræft, adenocarcinom eller adenosquamøs livmoderhalskræft, som er tilbagevendende eller metastatisk.
3. Tidligere behandling: Kan have modtaget op til 2 tidligere linjer med systemisk kemoterapi i forbindelse med fremskreden, metastatisk (stadie IVB) eller tilbagevendende livmoderhalskræft. Kan have modtaget forudgående checkpoint-hæmmer for fremskreden, metastatisk (stadie IVB) eller tilbagevendende livmoderhalskræft. Kan tidligere have modtaget bevacizumab eller antiangiogent middel mod tilbagevendende eller metastatisk livmoderhalskræft,
4. Inkluder, om tidligere kontrolpunktsinhibitor blev brugt i første linjeindstilling eller anden linjeindstilling.
5. Forudgående strålebehandling vil være tilladt og tælles ikke som en behandlingslinje.
6. Tidligere kemoterapi brugt som strålingssensibilisator (f. cisplatin) anvendt som behandling under kemoradiation vil være tilladt og tælles som en behandlingslinje.

7. Kvindelige deltagere:

   • En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:
   • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)

   ELLER

   Er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % om året), med lav brugerafhængighed, eller afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende basis), i løbet af interventionsperioden og i mindst 120 dage efter pembrolizumab eller 30 dage efter lenvatinib, alt efter hvad der indtræffer sidst. Investigatoren bør evaluere potentialet for svigt af svangerskabsforebyggende metode (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention.

   • En WOCBP skal have en negativ meget følsom graviditetstest (urin eller serum som krævet af lokale regler) inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention.
   • Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.
   • Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en tidlig uopdaget graviditet.
8. Deltagerne skal have en PD-L1 diagnostisk test af primært eller tilbagevendende arkivtumorvæv.

9. Deltagerne kan være gået videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sygdomsprogression efter anti-PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. De første tegn på PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst 4 uger fra datoen for den første dokumenterede sygdomsprogression, i fravær af hurtig klinisk progression.
   3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

   jeg. Progressiv sygdom bestemmes i henhold til iRECIST.

   ii. Denne afgørelse træffes af efterforskeren. Når sygdomsprogression er bekræftet, vil den oprindelige dato for sygdomsprogressionsdokumentation blive betragtet som datoen for sygdomsprogression.

10. Deltagere, der har AE'er på grund af tidligere anticancerterapier, skal være kommet sig til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er, som er tilstrækkeligt behandlet med hormonsubstitution eller deltagere, der har ≤Grade 2 neuropati er kvalificerede.
11. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt informeret samtykke til forsøget.
12. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
13. Arkiveret tumorvævsprøve eller nyligt opnået [kerne, incision eller excisional] biopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.
14. Har en Eastern Cooperative Oncology Group-præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.
15. Har tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 2). Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention.

16. Kriterier for kendte hepatitis B- og C-positive forsøgspersoner.

    Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- eller HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

17. Hepatitis B positive personer

    • Deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV-antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før randomisering.
    • Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

18. Deltagere med historie med HCV-infektion er kvalificerede, hvis HCV-virusbelastningen ikke kan påvises ved screening.

    - Deltagerne skal have afsluttet kurativ antiviral behandling mindst 4 uger før randomisering.

19. Har tilstrækkeligt kontrolleret BP med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤150/90 mmHg uden ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før randomisering.
20. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tilmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

   Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

2. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling inklusive forsøgsmidler inden for 2 uger før tildeling.

3. Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention eller strålingsrelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider.

   Bemærk: 2 uger eller derunder af palliativ strålebehandling for ikke-CNS sygdom, med 1 uges udvaskning, er tilladt.

4. Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention. Administration af dræbte vacciner er tilladt.

   Bemærk: Se venligst afsnit 4.9 for information om COVID-19-vacciner.

5. Har modtaget et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før administration af undersøgelsesintervention.
6. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for syv dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

7. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste fem år.

   Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

8. Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
9. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år undtagen erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
11. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
12. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

13. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion.

    Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

14. Samtidig aktiv hepatitis B (defineret som HBsAg positiv og/eller påviselig HBV DNA) og hepatitis C virus (defineret som anti-HCV Ab positiv og påviselig HCV RNA) infektion.

    Bemærk: Hepatitis B- og C-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre:

    • Kendt historie med HBV- og HCV-infektion
    • Som påbudt af den lokale sundhedsmyndighed

15. Har haft en større operation inden for tre uger før første dosis af undersøgelsesinterventioner.

    Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk, uafhængigt af den tid, der er gået for berettigelse.

16. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
17. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
18. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
19. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
20. Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.

21. Har urinprotein ≥1 g/24 timer.

    Bemærk: Deltagere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) i urinanalyse vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri.

22. Har en LVEF under det institutionelle (eller lokale laboratorie) normalområde, som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

23. Har røntgenologiske tegn på indkapsling eller invasion af et større blodkar eller intratumoral kavitation.

    Bemærk: Graden af ​​nærhed til større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib

24. Forlængelse af QTcF-interval til >480 ms.

25. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet.

    Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt.

26. Gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​Lenvatinib.
27. Aktiv hæmoptyse (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefuld) inden for tre uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.