Studie av Pembrolizumab och Lenvatinib vid metastaserad och återkommande livmoderhalscancer (LenPem Cervix)

Inklusionskriterier:

Deltagare är berättigade att inkluderas i studien endast om alla följande kriterier gäller:

1. Kvinnliga deltagare som är minst 18 år på dagen för undertecknandet av informerat samtycke.
2. Histologiskt bekräftad diagnos av skivepitelcancer, adenokarcinom eller adenosquamös livmoderhalscancer, som är återkommande eller metastaserande.
3. Tidigare behandling: Kan ha fått upp till 2 tidigare rader av systemisk kemoterapi vid avancerad, metastaserad (stadium IVB) eller återkommande livmoderhalscancer. Kan ha fått en tidigare checkpoint-hämmare för avancerad, metastaserad (stadium IVB) eller återkommande livmoderhalscancer. Kan tidigare ha fått bevacizumab eller antiangiogent medel för återkommande eller metastaserad livmoderhalscancer,
4. Inkludera om tidigare kontrollpunktshämmare användes i första linjeinställning eller andra linjeinställning.
5. Tidigare strålbehandling är tillåten och räknas inte som en behandlingslinje.
6. Tidigare kemoterapi som använts som strålsensibilisator (t.ex. cisplatin) som används som behandling under kemoradiation kommer att tillåtas och räknas som en behandlingslinje.

7. Kvinnliga deltagare:

   • En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:
   • Inte en fertil kvinna (WOCBP)

   ELLER

   Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en misslyckandefrekvens på <1 % per år), med lågt användarberoende, eller avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhållsamhet på lång sikt och ihållande basis), under interventionsperioden och i minst 120 dagar efter pembrolizumab eller 30 dagar efter lenvatinib beroende på vilket som inträffar senast. Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande med preventivmetoden (d.v.s. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieintervention.

   • En WOCBP måste ha ett negativt mycket känsligt graviditetstest (urin eller serum enligt lokala bestämmelser) inom 24 timmar före den första dosen av studieinterventionen.
   • Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om resultatet av serumgraviditeten är positivt.
   • Utredaren är ansvarig för genomgång av sjukdomshistoria, menstruationshistoria och nyligen genomförd sexuell aktivitet för att minska risken för inkludering av en kvinna med en tidig oupptäckt graviditet.
8. Deltagarna måste ha ett PD-L1 diagnostiskt test av primär eller återkommande arkivtumörvävnad.

9. Deltagarna kan ha utvecklats med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har visat sjukdomsprogression efter anti-PD-1/L1 enligt definitionen av RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst 4 veckor från datumet för den första dokumenterade sjukdomsprogressionen, i frånvaro av snabb klinisk progression.
   3. Progressiv sjukdom har dokumenterats inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progressiv sjukdom bestäms enligt iRECIST.

   ii. Detta beslut fattas av utredaren. När sjukdomsprogression har bekräftats kommer det initiala datumet för sjukdomsprogressionsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression.

10. Deltagare som har biverkningar på grund av tidigare anticancerterapier måste ha återhämtat sig till ≤Grad 1 eller baseline. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar som behandlas adekvat med hormonersättning eller deltagare som har ≤Grad 2 neuropati är berättigade.
11. Deltagaren (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) lämnar skriftligt informerat samtycke för prövningen.
12. Har mätbar sjukdom baserat på RECIST 1.1. Lesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
13. Arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen biopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats har tillhandahållits. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.
14. Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
15. Ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen i följande tabell (tabell 2). Prover måste tas inom 10 dagar innan studieinsatsen påbörjas.

16. Kriterier för kända hepatit B- och C-positiva försökspersoner.

    Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HBV- eller HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

17. Hepatit B-positiva försökspersoner

    • Deltagare som är HBsAg-positiva är kvalificerade om de har fått HBV-antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering.
    • Deltagarna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

18. Deltagare med historia av HCV-infektion är berättigade om HCV-virusmängd inte kan upptäckas vid screening.

    - Deltagarna måste ha avslutat kurativ antiviral behandling minst 4 veckor före randomisering.

19. Ha tillräckligt kontrollerat blodtryck med eller utan blodtryckssänkande mediciner, definierat som blodtryck ≤150/90 mmHg utan förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före randomisering.
20. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Deltagare utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

1. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före inskrivningen. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

   Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och första dos av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

2. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 2 veckor före tilldelning.

3. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention eller strålningsrelaterade toxiciteter som kräver kortikosteroider.

   Obs: 2 veckor eller färre av palliativ strålbehandling för icke-CNS-sjukdom, med 1 veckas tvättning, är tillåten.

4. Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.

   Obs: Se avsnitt 4.9 för information om covid-19-vacciner.

5. Har fått ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före administrering av studieintervention.
6. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom sju dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

7. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste fem åren.

   Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

8. Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention.
9. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
10. Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren förutom ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
11. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
12. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

13. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV).

    Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.

14. Samtidig aktiv Hepatit B (definierad som HBsAg positiv och/eller detekterbar HBV DNA) och Hepatit C virus (definierad som anti-HCV Ab positiv och detekterbar HCV RNA) infektion.

    Obs: Hepatit B och C screeningtest krävs inte om inte:

    • Känd historia av HBV- och HCV-infektion
    • Enligt uppdrag av den lokala hälsomyndigheten

15. Har genomgått en större operation inom tre veckor före första dosen av studieinterventioner.

    Obs: Adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för kvalificering.

16. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra resultaten av studien, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
17. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
18. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen.
19. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
20. Har redan existerande ≥Grad 3 gastrointestinala eller icke-gastrointestinala fistel.

21. Har urinprotein ≥1 g/24 timmar.

    Obs: Deltagare med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinanalys kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri.

22. Har en LVEF under det institutionella (eller lokala laboratoriets) normala intervall, vilket bestäms av multigated acquisition (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).

23. Har röntgenbevis på inkapsling eller invasion av ett större blodkärl eller intratumoral kavitation.

    Obs: Graden av närhet till större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib

24. Förlängning av QTcF-intervall till >480 ms.

25. Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader från den första dosen av studieintervention, inklusive New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet.

    Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten.

26. Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av Lenvatinib.
27. Aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst 0,5 tesked) inom tre veckor före den första dosen av studieläkemedlet.