Studie pembrolizumabu a lenvatinibu u metastatického a recidivujícího karcinomu děložního čípku (LenPem Cervix)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci mohou být zařazeni do studie, pouze pokud jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Účastnice, které jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
2. Histologicky potvrzená diagnóza skvamózního, adenokarcinomu nebo adenoskvamózního karcinomu děložního čípku, který je recidivující nebo metastatický.
3. Předchozí léčba: Může podstoupit až 2 předchozí linie systémové chemoterapie v podmínkách pokročilého, metastatického (stadium IVB) nebo recidivujícího karcinomu děložního čípku. Možná již dříve dostávali inhibitor kontrolního bodu pro pokročilý, metastatický (stadium IVB) nebo recidivující rakovinu děložního čípku. Možná již dříve dostával bevacizumab nebo antiangiogenní látku pro recidivující nebo metastatický karcinom děložního hrdla,
4. Uveďte, zda byl v nastavení prvního řádku nebo nastavení druhého řádku použit předchozí inhibitor kontrolního bodu.
5. Předchozí radiační terapie bude povolena a nebude započítána jako léčebná linie.
6. Předchozí chemoterapie používaná jako radiační senzibilizátor (např. cisplatina) použitá jako léčba během chemoradiace bude povolena a započítána jako linie léčby.

7. Ženské účastnice:

   • Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:
   • Není žena ve fertilním věku (WOCBP)

   NEBO

   Je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně), s nízkou uživatelskou závislostí nebo abstinence od heterosexuálního styku jako preferovaného a obvyklého životního stylu (dlouhodobá a trvalá abstinence na základě), během období intervence a po dobu alespoň 120 dnů po pembrolizumabu nebo 30 dnů po lenvatinibu, podle toho, co nastane později. Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávno zahájené) ve vztahu k první dávce studijní intervence.

   • WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum, jak vyžadují místní předpisy) do 24 hodin před první dávkou studijní intervence.
   • Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní (např. nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní.
   • Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s časným nezjištěným těhotenstvím.
8. Účastníci musí mít PD-L1 diagnostický test primární nebo recidivující archivní nádorové tkáně.

9. Účastníci mohli postupovat při léčbě anti-PD-1/L1 mAb podávanou buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Prokázal progresi onemocnění po anti-PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než 4 týdny od data první zdokumentované progrese onemocnění, pokud nedochází k rychlé klinické progresi.
   3. Progresivní onemocnění bylo dokumentováno do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progresivní onemocnění se určuje podle iRECIST.

   ii. Toto rozhodnutí provádí vyšetřovatel. Jakmile je potvrzena progrese onemocnění, bude za datum progrese onemocnění považováno počáteční datum dokumentace progrese onemocnění.

10. Účastníci, kteří mají AE v důsledku předchozích protirakovinných terapií, se musí zotavit na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Účastníci s endokrinními AE, kteří jsou adekvátně léčeni hormonální substitucí, nebo účastníci, kteří mají neuropatii ≤ 2. stupně, jsou způsobilí.
11. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
12. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
13. Byl poskytnut archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získaná [jádro, incizní nebo excizní] biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.
14. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0 až 1. Hodnocení ECOG se má provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
15. Mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno v následující tabulce (Tabulka 2). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní intervence.

16. Kritéria pro známé subjekty pozitivní na hepatitidu B a C.

    Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV nebo HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

17. Subjekty pozitivní na hepatitidu B

    • Účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV.
    • Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

18. Účastníci s infekcí HCV v anamnéze jsou vhodní, pokud je virová nálož HCV při screeningu nedetekovatelná.

    - Účastníci musí mít ukončenou kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před randomizací.

19. Mít adekvátně kontrolovaný TK s antihypertenzní medikací nebo bez ní, definovaný jako TK ≤ 150/90 mmHg beze změny antihypertenzní medikace během 1 týdne před randomizací.
20. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Účastníci jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před zápisem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

   Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

2. Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 2 týdnů před přidělením.

3. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence nebo toxicitu související s zářením vyžadující kortikosteroidy.

   Poznámka: Jsou povoleny 2 týdny nebo méně paliativní radioterapie u onemocnění mimo CNS s 1týdenním vymýváním.

4. Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Podání usmrcených vakcín je povoleno.

   Poznámka: informace o vakcínách proti COVID-19 naleznete v části 4.9.

5. Obdržela zkoumanou látku nebo použila zkušební zařízení během 4 týdnů před podáním studijní intervence.
6. Má diagnózu imunodeficience nebo je léčen chronickou systémovou steroidní terapií (v dávce přesahující 10 mg denně ekvivalentu prednisonu) nebo jakoukoli jinou formou imunosupresivní terapie během sedmi dnů před první dávkou studovaného léku.

7. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních pěti let.

   Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

8. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
9. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
10. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu s výjimkou substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy)
11. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
12. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.

13. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

14. Souběžná aktivní infekce hepatitidy B (definovaná jako HBsAg pozitivní a/nebo detekovatelná HBV DNA) a viru hepatitidy C (definovaná jako anti-HCV Ab pozitivní a detekovatelná HCV RNA).

    Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B a C se nevyžadují, pokud:

    • Známá anamnéza infekce HBV a HCV
    • Jak nařídil místní zdravotnický úřad

15. Měl velký chirurgický zákrok během tří týdnů před první dávkou studijních intervencí.

    Poznámka: Adekvátní hojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí být posouzeno klinicky, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost.

16. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
17. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
18. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
19. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
20. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3. stupně.

21. Má bílkoviny v moči ≥1 g/24 hodin.

    Poznámka: Účastníci s proteinurií ≥2+ (≥100 mg/dl) při analýze moči podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie.

22. Má LVEF pod institucionálním (nebo místním laboratorním) normálním rozmezím, jak je určeno multigatedovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).

23. Má rentgenový důkaz opouzdření nebo invaze velké krevní cévy nebo intratumorální kavitace.

    Poznámka: Je třeba vzít v úvahu stupeň blízkosti hlavních krevních cév kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou nádoru po léčbě lenvatinibem

24. Prodloužení intervalu QTcF na >480 ms.

25. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association, nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, mozkové cévní příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou.

    Poznámka: Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena.

26. Gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
27. Aktivní hemoptýza (jasně červená krev v množství alespoň 0,5 čajové lžičky) během tří týdnů před první dávkou studovaného léku.