Studie zu Pembrolizumab und Lenvatinib bei metastasiertem und rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs (LenPem Cervix)

Einschlusskriterien:

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien zutreffen:

1. Weibliche Teilnehmer, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms, eines Adenokarzinoms oder eines adenosquamösen Gebärmutterhalskrebses, der rezidivierend oder metastasierend ist.
3. Vorherige Therapie: Kann bei fortgeschrittenem, metastasiertem (Stadium IVB) oder rezidivierendem Gebärmutterhalskrebs bis zu 2 vorherige Linien einer systemischen Chemotherapie erhalten haben. Möglicherweise haben Sie zuvor einen Checkpoint-Inhibitor gegen fortgeschrittenen, metastasierten (Stadium IVB) oder rezidivierenden Gebärmutterhalskrebs erhalten. Möglicherweise haben Sie zuvor Bevacizumab oder ein antiangiogenes Mittel gegen rezidivierenden oder metastasierten Gebärmutterhalskrebs erhalten.
4. Geben Sie an, ob zuvor ein Checkpoint-Inhibitor in der Erstlinien- oder Zweitlinieneinstellung verwendet wurde.
5. Eine vorherige Strahlentherapie ist zulässig und wird nicht als Behandlungslinie gezählt.
6. Vorherige Chemotherapie als Strahlensensibilisator (z.B. Cisplatin), das als Behandlung während einer Radiochemotherapie verwendet wird, ist zulässig und wird als Behandlungslinie gezählt.

7. Weibliche Teilnehmer:

   • Teilnahmeberechtigt ist eine Teilnehmerin, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
   • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)

   ODER

   Ist ein WOCBP und wendet eine Verhütungsmethode an, die hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr), mit geringer Anwenderabhängigkeit, oder verzichtet auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr als ihren bevorzugten und üblichen Lebensstil (langfristig und anhaltend abstinent). Basis), während des Interventionszeitraums und für mindestens 120 Tage nach Pembrolizumab oder 30 Tage nach Lenvatinib, je nachdem, was zuletzt eintritt. Der Prüfer sollte die Möglichkeit eines Versagens der Verhütungsmethode (d. h. Nichteinhaltung, kürzlich eingeleitet) im Zusammenhang mit der ersten Dosis der Studienintervention bewerten.

   • Bei einem WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest (Urin oder Serum gemäß den örtlichen Vorschriften) vorliegen.
   • Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein unklares Ergebnis), ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin bei positivem Serumschwangerschaftsergebnis von der Teilnahme ausgeschlossen werden.
   • Der Prüfer ist für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität verantwortlich, um das Risiko für die Einbeziehung einer Frau mit einer frühen, unerkannten Schwangerschaft zu verringern.
8. Die Teilnehmer müssen über einen PD-L1-Diagnosetest für primäres oder wiederkehrendes Archivtumorgewebe verfügen.

9. Möglicherweise haben die Teilnehmer Fortschritte bei der Behandlung mit einem Anti-PD-1/L1-mAb gemacht, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Der Behandlungsfortschritt bei PD-1 wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
   2. Hat ein Fortschreiten der Krankheit nach Anti-PD-1/L1 gemäß RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Nachweis einer Parkinson-Krankheit muss durch eine zweite Beurteilung bestätigt werden, die spätestens 4 Wochen nach dem Datum des ersten dokumentierten Fortschreitens der Krankheit erfolgt, sofern kein rascher klinischer Fortschritt vorliegt.
   3. Innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb wurde eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert.

   ich. Das Fortschreiten der Erkrankung wird nach iRECIST bestimmt.

   ii. Diese Feststellung erfolgt durch den Prüfer. Sobald das Fortschreiten der Krankheit bestätigt ist, gilt das erste Datum der Dokumentation des Krankheitsverlaufs als Datum des Fortschreitens der Krankheit.

10. Teilnehmer, die aufgrund früherer Krebstherapien Nebenwirkungen haben, müssen sich auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit endokrinbedingten Nebenwirkungen, die ausreichend mit Hormonersatz behandelt werden, oder Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2.
11. Der Teilnehmer (oder ggf. ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
12. Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
13. Es wurde eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu gewonnene [Kern-, Inzisions- oder Exzisions-]Biopsie einer Tumorläsion bereitgestellt, die zuvor nicht bestrahlt wurde. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.
14. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden.
15. Sie müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie in der folgenden Tabelle definiert (Tabelle 2). Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden.

16. Kriterien für bekanntermaßen Hepatitis B- und C-positive Personen.

    Hepatitis-B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- oder HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

17. Hepatitis-B-positive Probanden

    • Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen.
    • Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen.

18. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

    - Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

19. Sie haben Ihren Blutdruck mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente ausreichend kontrolliert, definiert als Blutdruck ≤ 150/90 mmHg ohne Änderung der blutdrucksenkenden Medikamente innerhalb einer Woche vor der Randomisierung.
20. Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Einschreibung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.

   Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ ausfallen, damit der Proband mit der Einnahme der Studienmedikation beginnen kann.

2. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der Zuteilung zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten.

3. Hat innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie oder strahlenbedingte Toxizitäten erhalten, die Kortikosteroide erfordern.

   Hinweis: 2 Wochen oder weniger palliative Strahlentherapie bei Nicht-ZNS-Erkrankungen mit einer einwöchigen Auswaschphase sind zulässig.

4. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt.

   Hinweis: Informationen zu COVID-19-Impfstoffen finden Sie in Abschnitt 4.9.

5. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Durchführung der Studienintervention ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
6. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

7. Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder in den letzten fünf Jahren eine aktive Behandlung erforderte.

   Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

8. Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
9. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
10. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit Ausnahme einer Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide) erforderte
11. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
12. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.

13. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).

    Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

14. Gleichzeitige aktive Infektion mit Hepatitis B (definiert als HBsAg-positive und/oder nachweisbare HBV-DNA) und Hepatitis-C-Virus (definiert als Anti-HCV-Ab-positive und nachweisbare HCV-RNA).

    Hinweis: Hepatitis B- und C-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn:

    • Bekannte Vorgeschichte einer HBV- und HCV-Infektion
    • Wie von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben

15. Hat sich innerhalb von drei Wochen vor der ersten Dosis der Studieninterventionen einer größeren Operation unterzogen.

    Hinweis: Eine ausreichende Wundheilung nach größeren chirurgischen Eingriffen muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit.

16. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.
17. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
18. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
19. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
20. Hat bereits eine gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel ≥ Grad 3.

21. Hat Urinprotein ≥1 g/24 Stunden.

    Hinweis: Teilnehmer mit einer Proteinurie ≥2+ (≥100 mg/dl) bei der Urinanalyse werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen.

22. Hat einen LVEF unterhalb des institutionellen (oder lokalen Labor-)Normbereichs, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).

23. Es liegen röntgenologische Hinweise auf eine Umhüllung oder Invasion eines großen Blutgefäßes oder eine intratumorale Kavitation vor.

    Hinweis: Der Grad der Nähe zu großen Blutgefäßen sollte berücksichtigt werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Schrumpfung/Nekrose des Tumors besteht

24. Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms.

25. Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention eine klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebralem Gefäßunfall oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität.

    Hinweis: Eine medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig.

26. Gastrointestinale Malabsorption oder jede andere Erkrankung, die die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
27. Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffel) innerhalb von drei Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.