Studie van Pembrolizumab en Lenvatinib bij gemetastaseerde en recidiverende baarmoederhalskanker (LenPem Cervix)

Inclusiecriteria:

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als aan alle volgende criteria is voldaan:

1. Vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Histologisch bevestigde diagnose van plaveiselcarcinoom, adenocarcinoom of adenosquameuze baarmoederhalskanker, die recidiverend of gemetastaseerd is.
3. Eerdere therapie: Kan tot 2 eerdere lijnen systemische chemotherapie hebben gekregen in de setting van gevorderde, gemetastaseerde (stadium IVB) of recidiverende baarmoederhalskanker. Mogelijk heeft u eerder een controlepuntremmer gekregen voor gevorderde, gemetastaseerde (stadium IVB) of recidiverende baarmoederhalskanker. Mogelijk eerder bevacizumab of een anti-angiogene stof heeft gekregen voor recidiverende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker,
4. Geef aan of er eerder een controlepuntremmer is gebruikt in de eerstelijnssetting of in de tweedelijnssetting.
5. Eerdere bestralingstherapie is toegestaan ​​en wordt niet meegeteld als behandelingslijn.
6. Eerdere chemotherapie gebruikt als stralingssensibilisator (bijv. cisplatine) dat als behandeling tijdens chemoradiatie wordt gebruikt, is toegestaan ​​en wordt meegeteld als behandelingslijn.

7. Vrouwelijke deelnemers:

   • Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is, geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:
   • Geen vrouw die zwanger kan worden (WOCBP)

   OF

   Een WOCBP is en een anticonceptiemethode gebruikt die zeer effectief is (met een mislukkingspercentage van <1% per jaar), met een lage afhankelijkheid van de gebruiker, of zich onthoudt van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (onthouding op lange termijn en aanhoudend basis), tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 120 dagen na pembrolizumab of 30 dagen na lenvatinib, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet. De onderzoeker moet de kans op falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. niet-naleving, onlangs gestart) beoordelen in relatie tot de eerste dosis onderzoeksinterventie.

   • Een WOCBP moet binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest ondergaan (urine of serum zoals vereist door de lokale regelgeving).
   • Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijvoorbeeld als het resultaat onduidelijk is), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als het resultaat van de serumzwangerschap positief is.
   • De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische voorgeschiedenis, de menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een vroege, onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.
8. Deelnemers moeten een PD-L1 diagnostische test ondergaan van primair of terugkerend archieftumorweefsel.

9. Het is mogelijk dat deelnemers vooruitgang hebben geboekt bij de behandeling met een anti-PD-1/L1 mAb, toegediend als monotherapie of in combinatie met andere checkpointremmers of andere therapieën. De progressie van de PD-1-behandeling wordt gedefinieerd door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Heeft ten minste 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1 mAb ontvangen.
   2. Heeft ziekteprogressie aangetoond na anti-PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het initiële bewijs van Parkinson moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde ziekteprogressie, bij gebrek aan snelle klinische progressie.
   3. Progressieve ziekte is gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.

   i. Progressieve ziekte wordt bepaald volgens iRECIST.

   ii. Deze vaststelling wordt gedaan door de onderzoeker. Zodra de ziekteprogressie is bevestigd, wordt de initiële datum van de ziekteprogressiedocumentatie beschouwd als de datum van ziekteprogressie.

10. Deelnemers die bijwerkingen hebben als gevolg van eerdere behandelingen tegen kanker, moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 of baseline. Deelnemers met endocriene bijwerkingen die adequaat worden behandeld met hormoonsubstitutie of deelnemers met neuropathie van graad 2 komen in aanmerking.
11. De deelnemer (of de wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor de proef.
12. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies progressie is aangetoond.
13. Er is een archiefmonster van tumorweefsel of een nieuw verkregen [kern-, incisie- of excisie]biopsie overgelegd van een tumorlaesie die nog niet eerder is bestraald. In formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.
14. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.
15. Zorg voor een adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel (Tabel 2). Monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de onderzoeksinterventie worden verzameld.

16. Criteria voor bekende Hepatitis B- en C-positieve personen.

    Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende voorgeschiedenis van HBV- of HCV-infectie
    • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

17. Hepatitis B-positieve proefpersonen

    • Deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als zij gedurende ten minste 4 weken een antivirale HBV-therapie hebben gekregen en vóór de randomisatie een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben.
    • Deelnemers moeten tijdens de gehele studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen.

18. Deelnemers met een voorgeschiedenis van HCV-infectie komen in aanmerking als de virale lading van HCV bij screening niet detecteerbaar is.

    - Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór randomisatie de curatieve antivirale therapie hebben voltooid.

19. De bloeddruk adequaat onder controle hebben, met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als bloeddruk ≤150/90 mmHg, zonder verandering in antihypertensiva binnen 1 week vóór randomisatie.
20. Begrijpelijkheid en bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur vóór inschrijving een positieve zwangerschapstest in urine heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

   Let op: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet er nog een zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd, die negatief moet zijn voordat de proefpersoon de onderzoeksmedicatie kan gaan ontvangen.

2. Heeft binnen 2 weken voorafgaand aan de toewijzing eerder systemische antikankertherapie ontvangen, inclusief onderzoeksmedicijnen.

3. Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie of heeft stralingsgerelateerde toxiciteit gehad waarvoor corticosteroïden nodig zijn.

   Let op: palliatieve radiotherapie van 2 weken of minder voor niet-CZS-aandoeningen, met een wash-out van 1 week, is toegestaan.

4. Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.

   Let op: zie rubriek 4.9 voor informatie over COVID-19-vaccins.

5. Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksinterventie een onderzoeksmiddel ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt.
6. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen zeven dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

7. Bekende bijkomende maligniteit die verergert of die in de afgelopen vijf jaar een actieve behandeling vereist heeft.

   Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ, met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten.

8. Heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder noodzaak van behandeling met steroïden voor minimaal 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
9. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad 3) voor pembrolizumab en/of één van de hulpstoffen.
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig is geweest, behalve vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden)
11. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
12. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.

13. Heeft een bekende geschiedenis van infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV).

    Let op: Er zijn geen HIV-tests vereist, tenzij dit wordt voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit.

14. Gelijktijdige actieve infectie met het Hepatitis B-virus (gedefinieerd als HBsAg-positief en/of detecteerbaar HBV-DNA) en het Hepatitis C-virus (gedefinieerd als anti-HCV Ab-positief en detecteerbaar HCV-RNA).

    Let op: Hepatitis B- en C-screeningstests zijn niet vereist, tenzij:

    • Bekende geschiedenis van HBV- en HCV-infectie
    • Zoals voorgeschreven door de lokale gezondheidsautoriteit

15. Heeft binnen drie weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventies een grote operatie ondergaan.

    Opmerking: Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de verstreken tijd om in aanmerking te komen.

16. Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
17. Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
18. Zwanger bent of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
19. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.
20. Heeft een reeds bestaande gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel ≥graad 3.

21. Heeft urine-eiwit ≥1 g/24 uur.

    Opmerking: Deelnemers met proteïnurie ≥2+ (≥100 mg/dl) bij urineonderzoek zullen 24 uur per dag urine verzamelen voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie.

22. Heeft een LVEF onder het normale bereik van het institutionele (of lokale laboratorium), zoals bepaald door multigated acquisition (MUGA) of echocardiogram (ECHO).

23. Heeft radiografisch bewijs van omhulling of invasie van een groot bloedvat, of van intratumorale cavitatie.

    Opmerking: Er moet rekening worden gehouden met de mate van nabijheid tot de belangrijkste bloedvaten vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib

24. Verlenging van het QTcF-interval tot >480 ms.

25. Heeft binnen 12 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III of IV, instabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit.

    Let op: Medisch gecontroleerde aritmie zou toegestaan ​​zijn.

26. Gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib zou kunnen beïnvloeden.
27. Actieve bloedspuwing (helder rood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen drie weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.