Estudio de pembrolizumab y lenvatinib en el cáncer de cuello uterino metastásico y recurrente (LenPem Cervix)

Criterios de inclusión:

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si se aplican todos los criterios siguientes:

1. Participantes mujeres que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
2. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de cuello uterino escamoso, adenocarcinoma o adenoescamoso, es decir recurrente o metastásico.
3. Terapia previa: puede haber recibido hasta 2 líneas previas de quimioterapia sistémica en el contexto de cáncer de cuello uterino avanzado, metastásico (estadio IVB) o recurrente. Es posible que haya recibido previamente un inhibidor de puntos de control para cáncer de cuello uterino avanzado, metastásico (estadio IVB) o recurrente. Puede haber recibido previamente bevacizumab o un agente antiangiogénico para el cáncer de cuello uterino recurrente o metastásico.
4. Incluya si se utilizó previamente un inhibidor de puntos de control en el entorno de primera o segunda línea.
5. Se permitirá radioterapia previa y no se contará como una línea de tratamiento.
6. Quimioterapia previa utilizada como sensibilizador a la radiación (p. ej. cisplatino) utilizado como tratamiento durante la quimiorradiación se permitirá y se contará como una línea de tratamiento.

7. Participantes femeninas:

   • Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:
   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP)

   O

   Es un WOCBP y utiliza un método anticonceptivo que sea altamente efectivo (con una tasa de fracaso de <1% por año), con baja dependencia del usuario, o se abstenga de tener relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente). base), durante el período de intervención y durante al menos 120 días después de pembrolizumab o 30 días después de lenvatinib, lo que ocurra último. El investigador debe evaluar la posibilidad de que falle el método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

   • Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo de alta sensibilidad negativa (orina o suero según lo exigen las regulaciones locales) dentro de las 24 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
   • Si no se puede confirmar que una prueba de orina es negativa (por ejemplo, un resultado ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, el participante debe ser excluido de la participación si el resultado de embarazo en suero es positivo.
   • El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo temprano no detectado.
8. Los participantes deben tener una prueba de diagnóstico PD-L1 de tejido tumoral de archivo primario o recurrente.

9. Es posible que los participantes hayan progresado con el tratamiento con un mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento de PD-1 se define cumpliendo todos los criterios siguientes:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
   2. Ha demostrado progresión de la enfermedad después de anti-PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación al menos 4 semanas después de la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad, en ausencia de una progresión clínica rápida.
   3. Se ha documentado enfermedad progresiva dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

   i. La enfermedad progresiva se determina según iRECIST.

   ii. Esta determinación la toma el investigador. Una vez que se confirma la progresión de la enfermedad, la fecha inicial de la documentación de progresión de la enfermedad se considerará la fecha de progresión de la enfermedad.

10. Los participantes que tengan EA debido a terapias anticancerígenas previas deben haberse recuperado a ≤ Grado 1 o al valor inicial. Son elegibles los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino que reciben tratamiento adecuado con reemplazo hormonal o participantes que tienen neuropatía ≤Grado 2.
11. El participante (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) proporciona su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
12. Tener una enfermedad medible según RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran mensurables si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
13. Se ha proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia [central, incisional o escisional] recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.
14. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
15. Tener una función adecuada de órganos y médula como se define en la siguiente tabla (Tabla 2). Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

16. Criterios para sujetos positivos conocidos para hepatitis B y C.

    No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Historia conocida de infección por VHB o VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

17. Sujetos positivos a la hepatitis B

    • Los participantes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización.
    • Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

18. Los participantes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

    - Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

19. Tener la PA adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA ≤150/90 mmHg sin cambios en los medicamentos antihipertensivos dentro de la semana anterior a la aleatorización.
20. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

Los participantes quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. Un WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

   Nota: en caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de embarazo de detección y la primera dosis del tratamiento del estudio, se deberá realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) que deberá ser negativa para que la sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

2. Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 2 semanas anteriores a la asignación.

3. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio o toxicidades relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides.

   Nota: Se permiten 2 semanas o menos de radioterapia paliativa para enfermedades no relacionadas con el SNC, con un período de lavado de 1 semana.

4. Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. Se permite la administración de vacunas muertas.

   Nota: consulte la Sección 4.9 para obtener información sobre las vacunas COVID-19.

5. Ha recibido un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la intervención del estudio.
6. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los siete días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

7. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos cinco años.

   Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.

8. Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
9. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab y/o cualquiera de sus excipientes.
10. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años, excepto terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos)
11. Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
12. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

13. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

    Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

14. Infección activa concurrente por hepatitis B (definida como HBsAg positivo y/o ADN del VHB detectable) y virus de la hepatitis C (definida como anticuerpo anti-VHC positivo y ARN del VHC detectable).

    Nota: No se requieren pruebas de detección de hepatitis B y C a menos que:

    • Historia conocida de infección por VHB y VHC.
    • Según lo dispuesto por la autoridad sanitaria local.

15. Ha tenido una cirugía mayor dentro de las tres semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio.

    Nota: La cicatrización adecuada de las heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.

16. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.
17. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
18. Está embarazada o amamantando o espera concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
19. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
20. Tiene fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente ≥Grado 3.

21. Tiene proteína en orina ≥1 g/24 horas.

    Nota: Los participantes con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) en el análisis de orina se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria.

22. Tiene una FEVI por debajo del rango normal institucional (o de laboratorio local), según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

23. Tiene evidencia radiográfica de encerramiento o invasión de un vaso sanguíneo importante, o de cavitación intratumoral.

    Nota: Se debe considerar el grado de proximidad a los vasos sanguíneos principales debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.

24. Prolongación del intervalo QTcF a >480 ms.

25. Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida la New York Heart Association Clase III o IV insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica.

    Nota: Se permitiría la arritmia controlada médicamente.

26. Malabsorción gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de Lenvatinib.
27. Hemoptisis activa (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharadita) dentro de las tres semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.