Исследование пембролизумаба и ленватиниба при метастатическом и рецидивирующем раке шейки матки (LenPem Cervix)

Критерии включения:

Участники имеют право быть включенными в исследование только в том случае, если применимы все следующие критерии:

1. Участницы женского пола, которым исполнилось 18 лет на день подписания информированного согласия.
2. Гистологически подтвержденный диагноз плоскоклеточного, аденокарциномы или аденосквамозного рака шейки матки, который является рецидивирующим или метастатическим.
3. Предыдущая терапия: возможно, ранее были получены до 2 линий системной химиотерапии при распространенном, метастатическом (стадия IVB) или рецидивирующем раке шейки матки. Возможно, ранее получал ингибитор контрольной точки по поводу распространенного, метастатического (стадия IVB) или рецидива рака шейки матки. Возможно, ранее получали бевацизумаб или антиангиогенный агент по поводу рецидивирующего или метастатического рака шейки матки,
4. Укажите, использовался ли ранее ингибитор контрольной точки при настройке первой или второй линии.
5. Предварительная лучевая терапия будет разрешена и не будет учитываться как линия лечения.
6. Предыдущая химиотерапия, использованная в качестве сенсибилизатора радиации (например, цисплатин), используемый в качестве лечения во время химиолучевой терапии, будет разрешен и засчитан как линия лечения.

7. Женщины-участницы:

   • Участница женского пола имеет право на участие, если она не беременна, не кормит грудью и соответствует хотя бы одному из следующих условий:
   • Не женщина детородного потенциала (WOCBP)

   ИЛИ

   Является ли WOCBP и использует метод контрацепции, который является высокоэффективным (с частотой неудач <1% в год), с низкой зависимостью от пользователя или воздерживается от гетеросексуальных контактов в качестве своего предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание в течение длительного времени и постоянное основе) в течение периода вмешательства и в течение как минимум 120 дней после пембролизумаба или 30 дней после ленватиниба, в зависимости от того, что наступит последним. Исследователь должен оценить вероятность неэффективности метода контрацепции (т. е. несоблюдения режима, недавно начатого) в отношении первой дозы исследуемого вмешательства.

   • WOCBP должен иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка, как того требуют местные правила) в течение 24 часов до введения первой дозы исследуемого вмешательства.
   • Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, неоднозначный результат), требуется сывороточный тест на беременность. В таких случаях участник должен быть исключен из участия, если результат сыворотки на беременность окажется положительным.
   • Исследователь несет ответственность за изучение истории болезни, менструального цикла и недавней сексуальной активности, чтобы снизить риск включения в исследование женщины с невыявленной на ранних сроках беременностью.
8. Участники должны пройти диагностический тест PD-L1 на первичную или рецидивирующую архивную опухолевую ткань.

9. У участников мог наблюдаться прогресс при лечении моноклональными антителами против PD-1/L1, которые вводились либо в виде монотерапии, либо в сочетании с другими ингибиторами контрольных точек или другими методами лечения. Прогресс лечения PD-1 определяется при соблюдении всех следующих критериев:

   1. Получил как минимум 2 дозы одобренного моноклонального антитела против PD-1/L1.
   2. Продемонстрировано прогрессирование заболевания после анти-PD-1/L1 согласно определению RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены повторной оценкой не позднее, чем через 4 недели от даты первого документированного прогрессирования заболевания, при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.
   3. Прогрессирование заболевания было зарегистрировано в течение 12 недель после последней дозы mAb против PD-1/L1.

   я. Прогрессирование заболевания определяется по данным iRECIST.

   ii. Такое определение принимает следователь. После подтверждения прогрессирования заболевания первоначальной датой документирования прогрессирования заболевания будет считаться дата прогрессирования заболевания.

10. Участники, у которых возникли НЯ из-за предыдущего противоракового лечения, должны были выздороветь до ≤1 степени или исходного уровня. К участию допускаются участники с НЯ, связанными с эндокринной системой и получающие адекватное заместительное гормональное лечение, или участники с нейропатией ≤2 степени.
11. Участник (или законный представитель, если применимо) предоставляет письменное информированное согласие на участие в исследовании.
12. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
13. Был предоставлен архивный образец опухолевой ткани или вновь полученная [коровая, инцизионная или эксцизионная] биопсия опухолевого поражения, ранее не подвергавшегося облучению. Фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биопсии предпочтительнее архивных тканей.
14. Иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1. Оценка ECOG должна быть проведена в течение 7 дней до введения первой дозы исследуемого вмешательства.
15. Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено в следующей таблице (Таблица 2). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследования.

16. Критерии для известных пациентов с положительным гепатитом B и C.

    Скрининговые тесты на гепатиты B и C не требуются, за исключением случаев, когда:

    • Известная история инфекции HBV или HCV
    • По решению местного органа здравоохранения

17. Субъекты с положительным гепатитом В

    • Участники с положительным HBsAg имеют право на участие, если они получали противовирусную терапию ВГВ в течение как минимум 4 недель и имели неопределяемую вирусную нагрузку ВГВ до рандомизации.
    • Участники должны продолжать получать противовирусную терапию на протяжении всего исследования и следовать местным рекомендациям по противовирусной терапии ВГВ после завершения исследования.

18. Участники с историей инфекции ВГС имеют право на участие, если вирусная нагрузка ВГС не определяется при скрининге.

    - Участники должны пройти лечебную противовирусную терапию как минимум за 4 недели до рандомизации.

19. Иметь адекватно контролируемое АД с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД ≤150/90 мм рт. ст., без изменений в приеме антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до рандомизации.
20. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

Участники исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

1. WOCBP, у которого в течение 72 часов до регистрации был положительный тест на беременность в моче. Если анализ мочи положительный или отрицательный результат не может быть подтвержден, потребуется сывороточный тест на беременность.

   Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и первой дозой исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект мог начать прием исследуемого препарата.

2. Ранее получал системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 2 недель до распределения.

3. Ранее получал лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого вмешательства или из-за радиационной токсичности, требующей применения кортикостероидов.

   Примечание. Разрешается паллиативная лучевая терапия в течение 2 или менее недель при заболеваниях, не связанных с ЦНС, с 1-недельной отмывкой.

4. Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Допускается введение убитых вакцин.

   Примечание. Информацию о вакцинах против COVID-19 см. в разделе 4.9.

5. Получил исследуемый агент или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до введения исследуемого вмешательства.
6. Имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг ежедневно эквивалента преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение семи дней до первой дозы исследуемого препарата.

7. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних пяти лет.

   Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, за исключением рака in situ мочевого пузыря, которые прошли потенциально излечивающую терапию, не исключаются.

8. Известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, т. е. без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна проводиться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не нуждаются в лечении стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
9. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
10. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, за исключением заместительной терапии (например, тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами).
11. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит/интерстициальное заболевание легких, потребовавшее приема стероидов, или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
12. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

13. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

    Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

14. Одновременная активная инфекция гепатита B (определяется как HBsAg-положительная и/или обнаруживаемая ДНК HBV) и вируса гепатита C (определяется как анти-HCV-положительная и обнаруживаемая РНК HCV).

    Примечание. Скрининговые тесты на гепатиты B и C не требуются, за исключением случаев, когда:

    • Известная история инфекции HBV и HCV
    • По решению местного органа здравоохранения

15. Перенес серьезную операцию в течение трех недель до первой дозы исследуемого вмешательства.

    Примечание. Адекватное заживление ран после обширной операции должно оцениваться клинически, независимо от времени, прошедшего для включения в программу.

16. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях или других обстоятельствах, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника на протяжении всего исследования, так что это не отвечает интересам участие участника, по мнению лечащего исследователя.
17. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать выполнению требований судебного разбирательства.
18. Беременность, кормление грудью или ожидание зачатия или рождения детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с скринингового визита и через 120 дней после приема последней дозы исследуемого лечения.
19. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
20. Имеет ранее существовавшую желудочно-кишечную или нежелудочную фистулу ≥3 степени.

21. Белок в моче ≥1 г/24 часа.

    Примечание. Участники с протеинурией ≥2+ (≥100 мг/дл) при анализе мочи будут проходить 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии.

22. Имеет ФВ ЛЖ ниже нормального диапазона в учреждении (или местной лаборатории), что определяется с помощью мультиметрического сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ECHO).

23. Имеются рентгенологические признаки закупорки или инвазии крупного кровеносного сосуда или внутриопухолевой кавитации.

    Примечание. Следует учитывать степень близости к крупным кровеносным сосудам из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного с уменьшением/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.

24. Удлинение интервала QTcF до >480 мс.

25. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, сосудистое нарушение мозгового кровообращения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью.

    Примечание: допускается медикаментозная аритмия.

26. Желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
27. Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение трех недель до приема первой дозы исследуемого препарата.