Badanie dotyczące stosowania pembrolizumabu i lenwatynibu w leczeniu raka szyjki macicy z przerzutami i nawrotami (LenPem Cervix)

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do badania tylko wtedy, gdy spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Uczestnikami są kobiety, które w dniu podpisania świadomej zgody ukończyły 18 lat.
2. Histologicznie potwierdzone rozpoznanie raka płaskonabłonkowego, gruczolakoraka lub gruczolakoraka szyjki macicy, czyli nawrotowego lub przerzutowego.
3. Wcześniejsza terapia: Pacjentka mogła otrzymać do 2 linii chemioterapii ogólnoustrojowej w przypadku zaawansowanego raka szyjki macicy z przerzutami (stadium IVB) lub nawrotowego. Mogła otrzymać wcześniej inhibitor punktu kontrolnego w przypadku zaawansowanego, przerzutowego (stadium IVB) lub nawrotowego raka szyjki macicy. Mogła otrzymywać wcześniej bewacyzumab lub lek antyangiogenny z powodu nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy,
4. Należy uwzględnić, czy przy ustawieniu pierwszej linii czy drugiej linii zastosowano wcześniejszy inhibitor punktu kontrolnego.
5. Wcześniejsza radioterapia będzie dozwolona i nie będzie liczona jako linia leczenia.
6. Wcześniejsza chemioterapia stosowana jako środek uwrażliwiający na promieniowanie (np. cisplatyna) stosowana w leczeniu podczas radiochemioterapii będzie dozwolona i liczona jako linia leczenia.

7. Uczestniczki:

   • Uczestnikiem może zostać uczestniczka, jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:
   • Nie kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP)

   LUB

   Czy jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie), przy niskim uzależnieniu od użytkowników lub utrzymuje abstynencję od stosunków heteroseksualnych jako preferowany i zwykły styl życia (długotrwała i trwała abstynencja podstawie), w okresie interwencji i przez co najmniej 120 dni po pembrolizumabie lub 30 dni po lenwatynibie, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie. Badacz powinien ocenić możliwość niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. niedawno rozpoczętego nieprzestrzegania zaleceń) w związku z pierwszą dawką badanej interwencji.

   • WOCBP musi mieć ujemny, bardzo czuły test ciążowy (mocz lub surowica, zgodnie z wymogami lokalnych przepisów) w ciągu 24 godzin przed podaniem pierwszej dawki interwencji badawczej.
   • Jeśli wynik badania moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny (np. jest niejednoznaczny), wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy. W takich przypadkach uczestniczka musi zostać wykluczona z udziału, jeżeli wynik testu na obecność ciąży w surowicy będzie dodatni.
   • Badacz jest odpowiedzialny za przegląd historii choroby, historii menstruacji i niedawnej aktywności seksualnej, aby zmniejszyć ryzyko włączenia kobiety ze wczesną niewykrytą ciążą.
8. Uczestnicy muszą posiadać test diagnostyczny PD-L1 na obecność pierwotnej lub nawrotowej tkanki nowotworowej.

9. U uczestników mogła nastąpić progresja po leczeniu mAb anty-PD-1/L1 podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi inhibitorami punktu kontrolnego lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich następujących kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
   2. Wykazał progresję choroby po anty-PD-1/L1 zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wstępne dowody na PD należy potwierdzić drugą oceną nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszej udokumentowanej progresji choroby, w przypadku braku szybkiej progresji klinicznej.
   3. Udokumentowano postęp choroby w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.

   I. Postęp choroby określa się według iRECIST.

   II. Ustalenia tego dokonuje badacz. Po potwierdzeniu progresji choroby za datę progresji choroby będzie uważana początkowa data w dokumentacji dotyczącej progresji choroby.

10. Uczestnicy, u których wystąpiły działania niepożądane spowodowane wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, musieli powrócić do stopnia ≤ 1. lub stanu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z AE związanymi z układem hormonalnym, którzy są odpowiednio leczeni hormonalną substytucją lub uczestnicy z neuropatią ≤2. stopnia.
11. Uczestnik (lub, jeśli ma to zastosowanie, prawnie akceptowalny przedstawiciel) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
12. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromienianym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję.
13. Dostarczono archiwalną próbkę tkanki nowotworowej lub nowo uzyskaną biopsję [rdzeniową, nacinającą lub wycinającą] zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniana. Zamiast szkiełek preferowane są bloki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Preferowane są nowo uzyskane biopsje, a nie archiwizowane tkanki.
14. Posiadać status sprawności w Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
15. Mają odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 2). Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

16. Kryteria dla znanych pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C.

    Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV lub HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

17. Osoby zakażone wirusem zapalenia wątroby typu B

    • Do udziału w badaniu kwalifikują się uczestnicy, którzy mają wynik pozytywny na HBsAg, jeśli otrzymywali terapię przeciwwirusową HBV przez co najmniej 4 tygodnie i przed randomizacją mieli niewykrywalne miano wirusa HBV.
    • Uczestnicy powinni kontynuować terapię przeciwwirusową przez cały okres trwania badania i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwwirusowego HBV po zakończeniu interwencji w ramach badania.

18. Do badania kwalifikują się uczestnicy z historią zakażenia HCV, jeżeli wiremia HCV jest niewykrywalna podczas badania przesiewowego.

    - Uczestnicy muszą ukończyć leczniczą terapię przeciwwirusową co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.

19. Mieć odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich, zdefiniowane jako BP ≤150/90 mmHg, bez zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją.
20. Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy są wykluczani z badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. WOCBP, która uzyskała pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed zapisem. Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

   Uwaga: w przypadku, gdy pomiędzy przesiewowym testem ciążowym a podaniem pierwszej dawki badanego leku minęły 72 godziny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik negatywny.

2. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badanymi lekami, w ciągu 2 tygodni przed przydziałem.

3. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania lub wystąpiły toksyczności związane z promieniowaniem wymagające kortykosteroidów.

   Uwaga: Dozwolona jest radioterapia paliatywna trwająca maksymalnie 2 tygodnie w przypadku chorób innych niż OUN z 1-tygodniową przerwą w leczeniu.

4. Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji. Dopuszczalne jest podawanie martwych szczepionek.

   Uwaga: informacje na temat szczepionek przeciwko COVID-19 można znaleźć w punkcie 4.9.

5. Otrzymał badany środek lub użył badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem interwencji badawczej.
6. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje przewlekłą ogólnoustrojową terapię steroidową (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę odpowiednika prednizonu) lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu siedmiu dni przed pierwszą dawką badanego leku.

7. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich pięciu lat.

   Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, z wyłączeniem raka in situ pęcherza moczowego, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą, nie są wykluczeni.

8. Znane są aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W badaniu mogą brać udział uczestnicy, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu, pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. nie wykazują oznak progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtarzanych badaniach obrazowych (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie powinno być wykonane podczas badań przesiewowych), są stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia steroidami w przypadku co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
9. Występuje ciężka nadwrażliwość (≥stopnia 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
10. Czy ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem terapii zastępczej (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologicznym kortykosteroidem)
11. u pacjenta w przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc wymagające stosowania sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
12. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.

13. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

    Uwaga: nie jest wymagane badanie na obecność wirusa HIV, chyba że zaleci to lokalny organ ds. zdrowia.

14. Równoczesne aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (definiowane jako HBsAg dodatni i/lub wykrywalny DNA HBV) i wirusem zapalenia wątroby typu C (definiowane jako anty-HCV Ab dodatni i wykrywalny HCV RNA).

    Uwaga: Badania przesiewowe na wirusowe zapalenie wątroby typu B i C nie są wymagane, chyba że:

    • Znana historia zakażenia HBV i HCV
    • Zgodnie z zaleceniami lokalnych władz ds. zdrowia

15. Przeszedł poważną operację w ciągu trzech tygodni przed podaniem pierwszej dawki interwencji objętych badaniem.

    Uwaga: Prawidłowe gojenie się ran po poważnym zabiegu chirurgicznym należy ocenić klinicznie, niezależnie od czasu, jaki upłynął, aby kwalifikować się do leczenia.

16. Czy w przeszłości lub obecnie istnieją dowody na jakikolwiek stan, terapię, nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne okoliczności, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania w takim stopniu, że nie leży to w najlepszym interesie uczestnika do udziału, w opinii badacza prowadzącego.
17. Zna zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem substancji psychoaktywnych, które mogłyby zakłócać współpracę z wymogami badania.
18. Jest w ciąży, karmi piersią lub spodziewa się począć lub zostać ojcem w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej aż do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego.
19. Miał allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
20. Ma istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub inną niż żołądkowo-jelitowa ≥3. stopnia.

21. Ma białko w moczu ≥1 g/24 godziny.

    Uwaga: Uczestnicy, u których w badaniu moczu wystąpi białkomocz ≥2+ (≥100 mg/dl), zostaną poddani całodobowej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu.

22. Ma LVEF poniżej normy w placówce (lub lokalnym laboratorium), jak określono za pomocą akwizycji wielobramkowej (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).

23. Ma radiograficzne dowody na zamknięcie lub naciekanie głównego naczynia krwionośnego lub kawitację wewnątrzguzową.

    Uwaga: Należy wziąć pod uwagę stopień bliskości głównych naczyń krwionośnych ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem

24. Wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms.

25. Czy w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanego leku wystąpiła klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, udar naczyniowy mózgu lub zaburzenia rytmu serca związane z niestabilnością hemodynamiczną.

    Uwaga: Dozwolona jest medycznie kontrolowana arytmia.

26. Zaburzenia wchłaniania ze strony przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
27. Aktywna krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu trzech tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.