Studie av Pembrolizumab og Lenvatinib i metastatisk og tilbakevendende livmorhalskreft (LenPem Cervix)

Inklusjonskriterier:

Deltakere er kun kvalifisert for å bli inkludert i studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Kvinnelige deltakere som er minst 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
2. Histologisk bekreftet diagnose av plateepitelkreft, adenokarsinom eller adenosquamous livmorhalskreft, som er tilbakevendende eller metastatisk.
3. Tidligere behandling: Kan ha mottatt opptil 2 tidligere linjer med systemisk kjemoterapi ved avansert, metastatisk (stadium IVB) eller tilbakevendende livmorhalskreft. Kan ha mottatt sjekkpunkthemmer for avansert, metastatisk (stadium IVB) eller tilbakevendende livmorhalskreft. Kan ha mottatt tidligere bevacizumab eller antiangiogene middel for tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft,
4. Inkluder om tidligere sjekkpunkthemmer ble brukt i førstelinjeinnstilling eller andrelinjeinnstilling.
5. Tidligere strålebehandling vil være tillatt og regnes ikke som en behandlingslinje.
6. Tidligere kjemoterapi brukt som strålesensibilisator (f. cisplatin) brukt som behandling under kjemoradiasjon vil være tillatt og regnes som en behandlingslinje.

7. Kvinnelige deltakere:

   • En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:
   • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP)

   ELLER

   Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1 % per år), med lav brukeravhengighet, eller være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende basis), under intervensjonsperioden og i minst 120 dager etter pembrolizumab eller 30 dager etter lenvatinib, avhengig av hva som inntreffer sist. Utforskeren bør vurdere potensialet for mislykket prevensjonsmetode (dvs. manglende overholdelse, nylig igangsatt) i forhold til den første dosen av studieintervensjon.

   • En WOCBP må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum som kreves av lokale forskrifter) innen 24 timer før den første dosen med studieintervensjon.
   • Hvis en urinprøve ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et tvetydig resultat), er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt.
   • Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en tidlig uoppdaget graviditet.
8. Deltakerne må ha en PD-L1 diagnostisk test av primært eller tilbakevendende arkivsvulstvev.

9. Deltakerne kan ha kommet videre med behandling med en anti-PD-1/L1 mAb administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

   1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sykdomsprogresjon etter anti-PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst 4 uker fra datoen for den første dokumenterte sykdomsprogresjonen, i fravær av rask klinisk progresjon.
   3. Progressiv sykdom er dokumentert innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/L1 mAb.

   Jeg. Progressiv sykdom bestemmes i henhold til iRECIST.

   ii. Denne avgjørelsen er tatt av etterforskeren. Så snart sykdomsprogresjon er bekreftet, vil den første datoen for sykdomsprogresjonsdokumentasjon anses som datoen for sykdomsprogresjon.

10. Deltakere som har AE på grunn av tidligere kreftbehandlinger, må ha kommet seg til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med endokrin-relaterte bivirkninger som er tilstrekkelig behandlet med hormonerstatning eller deltakere som har ≤grad 2 nevropati er kvalifisert.
11. Deltakeren (eller juridisk akseptabel representant hvis aktuelt) gir skriftlig informert samtykke for utprøvingen.
12. Har målbar sykdom basert på RECIST 1.1. Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
13. Arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet [kjerne-, incisional- eller excisional]-biopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.
14. Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon.
15. Ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 2). Prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon.

16. Kriterier for kjente hepatitt B- og C-positive forsøkspersoner.

    Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- eller HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter

17. Hepatitt B positive personer

    • Deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV-antiviral behandling i minst 4 uker og har upåviselig HBV-viral belastning før randomisering.
    • Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

18. Deltakere med historie med HCV-infeksjon er kvalifisert hvis HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

    - Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral behandling minst 4 uker før randomisering.

19. Ha tilstrekkelig kontrollert blodtrykk med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP ≤150/90 mmHg uten endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før randomisering.
20. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før påmelding. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

   Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening av graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

2. Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 2 uker før tildeling.

3. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon eller strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroider.

   Merk: 2 uker eller mindre med palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sykdom, med 1 ukes utvasking, er tillatt.

4. Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.

   Merk: Se avsnitt 4.9 for informasjon om COVID-19-vaksiner.

5. Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før administrasjon av studieintervensjon.
6. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen syv dager før den første dosen av studiemedikamentet.

7. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste fem årene.

   Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

8. Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
9. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
10. Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene unntatt erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid)
11. Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
12. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

13. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).

    Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.

14. Samtidig aktiv hepatitt B (definert som HBsAg-positiv og/eller påviselig HBV-DNA) og hepatitt C-virus (definert som anti-HCV Ab-positiv og påvisbar HCV-RNA) infeksjon.

    Merk: Hepatitt B- og C-screeningstester er ikke nødvendig med mindre:

    • Kjent historie med HBV- og HCV-infeksjon
    • Som pålagt av lokale helsemyndigheter

15. Har hatt en større operasjon innen tre uker før første dose med studieintervensjoner.

    Merk: Tilstrekkelig sårheling etter større operasjoner må vurderes klinisk, uavhengig av medgått tid for kvalifisering.

16. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
17. Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
18. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
19. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
20. Har allerede eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.

21. Har urinprotein ≥1 g/24 timer.

    Merk: Deltakere med proteinuri ≥2+ (≥100 mg/dL) på urinalyse vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri.

22. Har en LVEF under det institusjonelle (eller lokale laboratoriets) normalområdet, bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

23. Har radiografisk bevis på innkapsling eller invasjon av en større blodåre, eller på intratumoral kavitasjon.

    Merk: Graden av nærhet til store blodårer bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib

24. Forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms.

25. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra første dose av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet.

    Merk: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt.

26. Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av Lenvatinib.
27. Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen tre uker før den første dosen av studiemedikamentet.