Studio su Pembrolizumab e Lenvatinib nel cancro della cervice metastatico e ricorrente (LenPem Cervix)

Criterio di inclusione:

I partecipanti possono essere inclusi nello studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Partecipanti di sesso femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
2. Diagnosi istologicamente confermata di cancro della cervice squamoso, adenocarcinoma o adenosquamoso, recidivante o metastatico.
3. Terapia precedente: potrebbe aver ricevuto fino a 2 linee precedenti di chemioterapia sistemica nel contesto del cancro cervicale avanzato, metastatico (stadio IVB) o ricorrente. Potrebbe aver ricevuto in precedenza un inibitore del checkpoint per cancro cervicale avanzato, metastatico (stadio IVB) o ricorrente. Potrebbe aver ricevuto in precedenza bevacizumab o un agente antiangiogenico per cancro cervicale ricorrente o metastatico,
4. Includere se il precedente inibitore del checkpoint è stato utilizzato nell'impostazione di prima o di seconda linea.
5. Una precedente radioterapia sarà consentita e non verrà conteggiata come linea di trattamento.
6. Precedente chemioterapia utilizzata come sensibilizzatore alle radiazioni (ad es. cisplatino) utilizzato come trattamento durante la chemioradioterapia sarà consentito e conteggiato come linea di trattamento.

7. Partecipanti femminili:

   • Una partecipante donna può partecipare se non è incinta, non allatta al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni:
   • Non è una donna in età fertile (WOCBP)

   O

   È una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con una bassa dipendenza dell'utente, o si astiene dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente base), durante il periodo di intervento e per almeno 120 giorni dopo pembrolizumab o 30 giorni dopo lenvatinib, a seconda di quale evento si verifica per ultimo. Lo sperimentatore deve valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (vale a dire, non conformità, avviato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento in studio.

   • Una WOCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento in studio.
   • Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, un risultato ambiguo), è necessario un test di gravidanza sul siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sul siero è positivo.
   • Lo sperimentatore è responsabile della revisione dell'anamnesi medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza precoce non rilevata.
8. I partecipanti devono sottoporsi a un test diagnostico PD-L1 del tessuto tumorale d'archivio primario o ricorrente.

9. I partecipanti potrebbero aver progredito con il trattamento con un mAb anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita soddisfacendo tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Ha dimostrato progressione della malattia dopo anti-PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di 4 settimane dalla data della prima progressione documentata della malattia, in assenza di rapida progressione clinica.
   3. La progressione della malattia è stata documentata entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

   io. La malattia progressiva viene determinata secondo iRECIST.

   ii. Questa decisione spetta all'investigatore. Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione sulla progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia.

10. I partecipanti che hanno avuto eventi avversi dovuti a precedenti terapie antitumorali devono aver recuperato fino a ≤ Grado 1 o al basale. Sono idonei i partecipanti con eventi avversi correlati al sistema endocrino che sono adeguatamente trattati con terapia ormonale sostitutiva o i partecipanti che hanno neuropatia di grado ≤ 2.
11. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto, se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per lo studio.
12. Avere una malattia misurabile sulla base di RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione di tali lesioni.
13. È stato fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia [core, incisionale o escissionale] appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite ai tessuti archiviati.
14. Avere un performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
15. Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito nella tabella seguente (Tabella 2). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento in studio.

16. Criteri per soggetti noti positivi all'epatite B e C.

    I test di screening per l’epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Anamnesi nota di infezione da HBV o HCV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

17. Soggetti positivi all'epatite B

    • I partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale per l'HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione.
    • I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

18. I partecipanti con storia di infezione da HCV sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

    - I partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima della randomizzazione.

19. Avere una pressione arteriosa adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come pressione arteriosa ≤150/90 mmHg senza alcuna modifica dei farmaci antipertensivi entro 1 settimana prima della randomizzazione.
20. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

I partecipanti sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Una WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'arruolamento. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

   Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve essere negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

2. Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali nelle 2 settimane precedenti l'assegnazione.

3. Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento in studio o tossicità correlate alle radiazioni che hanno richiesto corticosteroidi.

   Nota: sono consentite 2 settimane o meno di radioterapia palliativa per malattie non del sistema nervoso centrale, con un periodo di washout di 1 settimana.

4. Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.

   Nota: fare riferimento alla Sezione 4.9 per informazioni sui vaccini COVID-19.

5. Ha ricevuto un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione dell'intervento in studio.
6. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro sette giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

7. Ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi cinque anni.

   Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi.

8. Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.
9. Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
10. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni ad eccezione della terapia sostitutiva (ad es. Tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici)
11. Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
12. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.

13. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

    Nota: non è richiesto il test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.

14. Concomitante infezione attiva da virus dell'epatite B (definita come HBsAg positivo e/o HBV DNA rilevabile) e dell'epatite C (definita come anti-HCV Ab positivo e HCV RNA rilevabile).

    Nota: i test di screening per l'epatite B e C non sono richiesti a meno che:

    • Anamnesi nota di infezione da HBV e HCV
    • Come disposto dall'Azienda Sanitaria Locale

15. Ha subito un intervento chirurgico importante nelle tre settimane precedenti la prima dose degli interventi in studio.

    Nota: l'adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'ammissibilità.

16. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.
17. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
18. È incinta, sta allattando o sta aspettando di concepire o è padre entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
19. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
20. Preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado ≥ 3.

21. Ha proteine ​​nelle urine ≥ 1 g/24 ore.

    Nota: i partecipanti con proteinuria ≥2+ (≥100 mg/dL) all'analisi delle urine verranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria.

22. Ha una LVEF inferiore all'intervallo normale istituzionale (o di laboratorio locale), come determinato dall'acquisizione multigate (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).

23. Presenta evidenza radiografica di rivestimento o invasione di un vaso sanguigno principale o di cavitazione intratumorale.

    Nota: il grado di vicinanza ai vasi sanguigni principali deve essere considerato a causa del rischio potenziale di grave emorragia associata al restringimento/necrosi del tumore in seguito alla terapia con lenvatinib

24. Prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms.

25. Presenta una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento in studio, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association, angina instabile, infarto miocardico, incidente vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica.

    Nota: l'aritmia controllata dal medico sarebbe consentita.

26. Malassorbimento gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l’assorbimento di Lenvatinib.
27. Emottisi attiva (sangue rosso brillante di almeno 0,5 cucchiaini) entro tre settimane prima della prima dose del farmaco in studio.