Estudo de pembrolizumabe e lenvatinibe em câncer de colo de útero metastático e recorrente (LenPem Cervix)

Critério de inclusão:

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. Participantes do sexo feminino que tenham pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
2. Diagnóstico histologicamente confirmado de câncer escamoso, adenocarcinoma ou câncer cervical adenoescamoso, que é recorrente ou metastático.
3. Terapia anterior: pode ter recebido até 2 linhas anteriores de quimioterapia sistêmica no cenário de câncer cervical avançado, metastático (Estágio IVB) ou recorrente. Pode ter recebido inibidor de checkpoint prévio para câncer cervical avançado, metastático (Estágio IVB) ou recorrente. Pode ter recebido anteriormente bevacizumabe ou agente antiangiogênico para câncer cervical recorrente ou metastático,
4. Inclua se o inibidor do ponto de verificação anterior foi usado na configuração de primeira linha ou na configuração de segunda linha.
5. A radioterapia prévia será permitida e não contada como uma linha de tratamento.
6. Quimioterapia anterior usada como sensibilizador de radiação (por ex. cisplatina) usado como tratamento durante a quimiorradiação será permitido e contado como uma linha de tratamento.

7. Participantes femininas:

   • Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentando e se aplicar pelo menos uma das seguintes condições:
   • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)

   OU

   É um WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), com baixa dependência do usuário, ou está abstinente de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e habitual (abstinente por um longo prazo e persistente base), durante o período de intervenção e por pelo menos 120 dias após o pembrolizumabe ou 30 dias após o lenvatinibe, o que ocorrer por último. O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contraceptivo (ou seja, não adesão, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo.

   • Um WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo altamente sensível (urina ou soro conforme exigido pelos regulamentos locais) dentro de 24 horas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
   • Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado ambíguo), é necessário um teste sérico de gravidez. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado sérico de gravidez for positivo.
   • O investigador é responsável pela revisão do histórico médico, histórico menstrual e atividade sexual recente para diminuir o risco de inclusão de uma mulher com gravidez precoce não detectada.
8. Os participantes devem ter um teste de diagnóstico PD-L1 de tecido tumoral de arquivo primário ou recorrente.

9. Os participantes podem ter progredido no tratamento com um mAb anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
   2. Demonstrou progressão da doença após anti-PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a 4 semanas a partir da data da primeira progressão documentada da doença, na ausência de progressão clínica rápida.
   3. A doença progressiva foi documentada dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

   eu. A doença progressiva é determinada de acordo com o iRECIST.

   ii. Essa determinação é feita pelo investigador. Assim que a progressão da doença for confirmada, a data inicial da documentação da progressão da doença será considerada a data da progressão da doença.

10. Os participantes que tiveram EAs devido a terapias anticâncer anteriores devem ter se recuperado até ≤Grau 1 ou valor basal. Participantes com EAs relacionados ao sistema endócrino que são tratados adequadamente com reposição hormonal ou participantes que têm neuropatia ≤Grau 2 são elegíveis.
11. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
12. Ter doença mensurável com base no RECIST 1.1. Lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
13. Foi fornecida amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia [core, incisional ou excisional] recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. Biópsias recém-obtidas são preferidas aos tecidos arquivados.
14. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
15. Ter função adequada de órgãos e medula conforme definido na tabela a seguir (Tabela 2). As amostras devem ser coletadas dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo.

16. Critérios para indivíduos sabidamente positivos para hepatite B e C.

    Os testes de rastreio da hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV ou HCV
    • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

17. Indivíduos positivos para hepatite B

    • Os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral para HBV por pelo menos 4 semanas e têm carga viral de HBV indetectável antes da randomização.
    • Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante toda a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

18. Os participantes com histórico de infecção pelo VHC são elegíveis se a carga viral do VHC for indetectável na triagem.

    - Os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes da randomização.

19. Ter PA adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA ≤150/90 mmHg sem alteração nos medicamentos anti-hipertensivos dentro de 1 semana antes da randomização.
20. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Os participantes serão excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo 72 horas antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste sérico de gravidez.

   Nota: caso tenham decorrido 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

2. Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 2 semanas anteriores à alocação.

3. Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo ou toxicidades relacionadas à radiação que requerem corticosteróides.

   Nota: São permitidas 2 semanas ou menos de radioterapia paliativa para doenças não relacionadas ao SNC, com intervalo de 1 semana.

4. Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo. A administração de vacinas mortas é permitida.

   Observação: consulte a Seção 4.9 para obter informações sobre as vacinas contra a COVID-19.

5. Recebeu um agente investigacional ou usou um dispositivo investigacional nas 4 semanas anteriores à administração da intervenção do estudo.
6. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos sete dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

7. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou que exigiu tratamento ativo nos últimos cinco anos.

   Nota: Não são excluídos participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa.

8. Tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagens (observe que a repetição de imagens deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estáveis ​​e sem necessidade de tratamento com esteróides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
9. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
10. Tem doença autoimune ativa que necessitou de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos, exceto terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroide fisiológico)
11. Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
12. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

13. Tem histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

    Nota: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local.

14. Infecção simultânea por hepatite B ativa (definida como HBsAg positivo e/ou DNA de HBV detectável) e vírus da hepatite C (definida como anti-HCV Ab positivo e RNA de HCV detectável).

    Nota: Os testes de rastreio da hepatite B e C não são necessários, a menos que:

    • História conhecida de infecção por HBV e HCV
    • Conforme exigido pela autoridade de saúde local

15. Foi submetido a uma grande cirurgia três semanas antes da primeira dose das intervenções do estudo.

    Nota: A cicatrização adequada de feridas após uma cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.

16. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
17. Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
18. Está grávida ou amamentando ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a consulta de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
19. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
20. Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal preexistente ≥ Grau 3.

21. Possui proteína na urina ≥1 g/24 horas.

    Nota: Participantes com proteinúria ≥2+ (≥100 mg/dL) no exame de urina serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria.

22. Tem FEVE abaixo da faixa normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado por aquisição multigated (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

23. Apresenta evidência radiográfica de encapsulamento ou invasão de um vaso sanguíneo importante ou de cavitação intratumoral.

    Nota: O grau de proximidade com os principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada à redução/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.

24. Prolongamento do intervalo QTcF para >480 ms.

25. Tem doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica.

    Nota: Arritmia controlada clinicamente seria permitida.

26. Má absorção gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de Lenvatinib.
27. Hemoptise ativa (sangue vermelho vivo de pelo menos 0,5 colher de chá) nas três semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.