Un essai clinique de phase II du DZD9008 en association avec l'AZD4205 chez des patients atteints d'un CPNPC ayant échoué au traitement standard et présentant des mutations de l'EGFR (WU-KONG21)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent être capables de comprendre la nature de l'essai et de fournir un formulaire de consentement éclairé signé et daté avant le dépistage.
2. Âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. CPNPC localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
4. Les patients doivent présenter un statut de performance de 0 à 1 à la signature ICF de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes.
5. Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines.
6. Les patients présentant des métastases cérébrales (BM) ne peuvent être recrutés qu'à condition que la BM soit préalablement traitée et stable, par ex. aucun signe de progression pendant au moins 2 semaines après le traitement dirigé par le SNC, comme l'a confirmé l'examen clinique et l'imagerie cérébrale (image par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) pendant la période de dépistage), neurologiquement asymptomatique et ne nécessitant pas de traitement aux corticostéroïdes .

7. Fonctions adéquates du système organique, comme indiqué ci-dessous

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 0,8 x 109/L
   • Plaquettes ≥ 100 x 109/L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN en l'absence de métastases hépatiques ou ≤ 3 x LSN en présence d'un syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée) documenté ou de métastases hépatiques
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN en l'absence d'atteinte hépatique ou ≤ 5 x LSN en cas d'atteinte hépatique
   • Créatinine ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine mesurée ≥ 50 ml/min telle que calculée par la méthode Cockcroft-Gault
   • Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 x LSN et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 x LSN ;
   • Amylase sérique ≤ 1,5 x LSN et lipase sérique ≤ 1,5 x LSN
8. Les sujets masculins ayant une partenaire féminine qui ont l'intention d'avoir des enfants doivent utiliser une contraception barrière (par ex. préservatif) pendant leur participation à l'étude clinique jusqu'à 6 mois après la dernière dose. Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude clinique jusqu'à 6 mois après la dernière dose. Si le sujet masculin a des besoins en matière de fertilité, il est recommandé de congeler les spermatozoïdes avant le début de l'étude clinique.
9. Les femmes doivent utiliser une contraception lors du dépistage jusqu'à 6 semaines après la dernière dose de DZD9008 ou 3 mois après la dernière dose d'AZD4205, selon la date la plus tardive, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif (β-HCG sanguin ou urinaire) à le moment du dépistage.

Critères d'inclusion spécifiques de la partie A :

1. Les sujets doivent héberger tout type de mutation de l'EGFR.
2. Les sujets doivent avoir progressé ou être intolérants à un traitement systémique standard antérieur pour une maladie métastatique/localement avancée.

Critères d'inclusion spécifiques à la partie B :

1. Les sujets doivent avoir une mutation sensibilisante EGFR documentée par un laboratoire certifié local.
2. Les sujets doivent avoir progressé ou être intolérants à un traitement systémique standard antérieur pour une maladie métastatique/localement avancée.
3. Le patient doit avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 : Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à des mesures répétées.
4. Accepter et être prêt à fournir une quantité adéquate de tissu tumoral requis pour les études exploratoires.

Critère d'exclusion:

1. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Traitement préalable par une onco-immunothérapie (par ex. PD-1) dans les 4 semaines précédant la première administration d'IP.
   • Toute chimiothérapie cytotoxique ou autre médicament anticancéreux provenant d'un schéma thérapeutique antérieur dans les 2 semaines précédant la première administration d'IP.
   • Radiothérapie dans les 2 semaines suivant la première dose ou si vous n'avez pas récupéré d'une toxicité liée à la radiothérapie. Peut recevoir une radiothérapie palliative autre que thoracique et cérébrale, une radiochirurgie stéréotaxique et une radiothérapie stéréotaxique corporelle dans la semaine précédant la première dose. Un champ limité de rayonnement pour la palliation dans un délai de 1 semaine de la première administration de la propriété intellectuelle.
   • Patients recevant actuellement (ou incapables d'arrêter d'utiliser) des médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A ou des suppléments à base de plantes dans les 2 semaines précédant la première administration d'IP.
   • Les patients doivent éviter de manger des aliments connus pour être des inhibiteurs du CYP3A, tels que le pamplemousse et les oranges de Séville (et d'autres produits contenant ces fruits, par exemple du jus de pamplemousse ou de la marmelade) dans les 2 semaines précédant la première administration d'IP et 2 semaines après le traitement.
   • Les médicaments qui prolongent l'intervalle QT doivent être arrêtés avant le début de la PI.
   • Chirurgie majeure (hors biopsie) dans les 4 semaines précédant la première administration d'IP, ou prévoir une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
   • Traitement avec tout médicament expérimental (ou impossibilité d'arrêter l'utilisation) dans les 4 semaines précédant la première administration d'IP
2. Compression de la moelle épinière ou métastase leptoméningée.
3. Une tumeur maligne antérieure dans les 2 ans nécessite un traitement actif, à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané correctement traité, d'un carcinome cervical in situ ou d'un autre type de cancer indemne de maladie depuis > 2 ans avec une espérance de vie > 2 ans.
4. Toute toxicité non résolue résultant d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début de l'IP, à l'exception de l'alopécie.
5. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première administration d'IP.
6. Selon l'investigateur, tout signe de maladies systémiques graves ou incontrôlées, y compris une hypertension non contrôlée et des diathèses hémorragiques actives (par exemple, hémophilie, maladie de von Willebrand).

7. Présence d'une infection persistante ou active, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Tuberculose active ou latente
   • Herpès simplex actif, infection par le zona
   • COVID 19
   • infection active par le VHB, le VHC ou le VIH

8. L’une des anomalies et maladies cardiaques suivantes :

   • Intervalle QT corrigé au repos (QTc) > 470 ms
   • Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré et bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR > 250 ms.
   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc, tel qu'une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, un syndrome congénital du QT long, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou une mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans chez des parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour prolonger l'intervalle QT. intervalle
   • Antécédents de fibrillation auriculaire, sauf traitement médicamenteux antérieur et rétablissement
   • Antécédents d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies mal contrôlées par les médicaments
   • FEVG < 55 % consulté par ECHO
9. Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes, ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active, de pneumopathie immunitaire induite par l'immunothérapie.
10. Altération significative de la fonction pulmonaire (c.-à-d. test de la fonction pulmonaire montrant un VEMS et une DLCO < 60 % des valeurs attendues).
11. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou résection intestinale importante antérieure qui empêcherait une absorption adéquate de l'IP.
12. Recevoir des vaccins vivants dans les 2 semaines précédant la première administration d'IP.
13. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
14. Implication dans la planification et la conduite de l'étude (s'applique au personnel de Dizal ou au personnel du site d'étude).
15. Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.