Eine klinische Phase-II-Studie mit DZD9008 in Kombination mit AZD4205 bei NSCLC-Patienten mit erfolglosem Standardbehandlungserfolg und EGFR-Mutationen (WU-KONG21)

Einschlusskriterien:

1. Patienten müssen in der Lage sein, die Art der Studie zu verstehen und vor dem Screening eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung vorzulegen.
2. Bei ICF-Unterzeichnung mindestens 18 Jahre alt.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter NSCLC.
4. Die Patienten müssen bei der ICF-Unterzeichnung einen Leistungsstatus von 0 bis 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) aufweisen, ohne dass es in den letzten 2 Wochen zu einer Verschlechterung gekommen ist.
5. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
6. Patienten mit Hirnmetastasen (BM) können nur unter der Bedingung aufgenommen werden, dass BM zuvor behandelt und stabil ist, z. B. Keine Anzeichen einer Progression für mindestens 2 Wochen nach der ZNS-gesteuerten Behandlung, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRT] oder Computertomographie [CT] während des Screening-Zeitraums festgestellt), neurologisch asymptomatisch und keine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich .

7. Angemessene Organsystemfunktionen, wie unten beschrieben

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,8 x 109/L
   • Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 3 x ULN bei Vorliegen eines dokumentierten Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN, wenn keine Leberbeteiligung vorliegt, oder ≤ 5 x ULN, wenn die Leber beteiligt ist
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode
   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN und Serumlipase ≤ 1,5 x ULN
8. Männliche Probanden mit einer Partnerin, die einen Kinderwunsch haben, sollten Barriere-Verhütungsmittel anwenden (z. B. Kondom) während ihrer Teilnahme an der klinischen Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis. Männliche Probanden sollten während der klinischen Studie erst 6 Monate nach der letzten Dosis Sperma spenden. Wenn der männliche Proband Fruchtbarkeitsanforderungen hat, wird empfohlen, die Spermien vor Beginn der klinischen Studie einzufrieren.
9. Weibliche Probanden sollten beim Screening bis 6 Wochen nach der letzten Dosis von DZD9008 oder 3 Monate nach der letzten Dosis von AZD4205, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, Verhütungsmittel anwenden, nicht stillen und einen negativen Schwangerschaftstest (Blut oder Urin β-HCG) haben der Zeitpunkt der Vorführung.

Teil A spezifische Einschlusskriterien:

1. Die Probanden sollten jede Art von EGFR-Mutation aufweisen.
2. Bei den Probanden sollte es Fortschritte bei der Behandlung mit einer vorherigen systemischen Standardtherapie bei metastasierten/lokal fortgeschrittenen Erkrankungen gegeben haben oder diese nicht vertragen.

Spezifische Einschlusskriterien für Teil B:

1. Die Probanden müssen eine dokumentierte EGFR-sensibilisierende Mutation von einem lokalen zertifizierten Labor haben.
2. Bei den Probanden sollte es Fortschritte bei der Behandlung mit einer vorherigen systemischen Standardtherapie bei metastasierten/lokal fortgeschrittenen Erkrankungen gegeben haben oder diese nicht vertragen.
3. Der Patient muss eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben: Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann (mit Ausnahme von Lymphknoten, deren Kurzachse ≥ 15 mm sein muss) und das für wiederholte Messungen geeignet ist.
4. Stimmen Sie zu und seien Sie bereit, eine ausreichende Menge des benötigten Tumorgewebes für explorative Studien bereitzustellen.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit einem der folgenden Mittel:

   • Vorherige Behandlung mit einer Onkoimmuntherapie (z. B. PD-1) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
   • Jegliche zytotoxische Chemotherapie oder andere Krebsmedikamente aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
   • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis oder sich nicht von der strahlentherapiebedingten Toxizität erholt haben. Kann innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis eine andere palliative Strahlentherapie als Brust- und Gehirn-, stereotaktische Radiochirurgie und stereotaktische Körperstrahlentherapie erhalten. Ein begrenztes Strahlungsfeld zur Linderung innerhalb von 1 Woche der ersten Verwaltung von IP.
   • Patienten, die derzeit innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP Medikamente erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Einnahme abzubrechen), die bekanntermaßen wirksame Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A sind, oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel.
   • Patienten sollten innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP und 2 Wochen nach der Therapie den Verzehr von Lebensmitteln vermeiden, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A-Inhibitoren sind, wie Grapefruit und Sevilla-Orangen (und andere Produkte, die diese Früchte enthalten, z. B. Grapefruitsaft oder Marmelade).
   • Medikamente, die das QT-Intervall verlängern, müssen vor Beginn der IP abgesetzt werden
   • Größere Operation (ohne Biopsie) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP oder voraussichtliche größere Operation während des Studiums.
   • Behandlung mit einem Prüfpräparat (oder Unfähigkeit, die Einnahme abzubrechen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP
2. Kompression des Rückenmarks oder leptomeningeale Metastasierung.
3. Vorheriges Malignom innerhalb von 2 Jahren erfordert eine aktive Behandlung, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem Basalzell-Hautkarzinom, In-situ-Zervixkarzinom oder anderen Krebsarten, die seit > 2 Jahren krankheitsfrei sind und eine Lebenserwartung von > 2 Jahren haben
4. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie größer als CTCAE-Grad 1 zum Zeitpunkt des IP-Beginns mit Ausnahme von Alopezie.
5. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung von IP.
6. Nach Einschätzung des Prüfers alle Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsneigung (z. B. Hämophilie, Von-Willebrand-Krankheit).

7. Vorliegen einer anhaltenden oder aktiven Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Aktive oder latente Tuberkulose
   • Aktiver Herpes simplex, Herpes-Zoster-Infektion
   • COVID 19
   • aktive HBV-, HCV-, HIV-Infektion

8. Eine der folgenden Herzanomalien und Erkrankungen:

   • Korrigiertes Ruhe-QT-Intervall (QTc) > 470 ms
   • Alle klinisch signifikanten Anomalien im Rhythmus, der Reizleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKG, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades und Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familiengeschichte eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert Intervall
   • Vorhofflimmern in der Vorgeschichte, außer vorheriger medikamentöser Behandlung und Genesung
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Arrhythmien, die durch Medikamente schlecht kontrolliert werden können
   • LVEF < 55 % Zugriff über ECHO
9. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, einer medikamenteninduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung oder einer durch Immuntherapie induzierten Immunpneumonitis.
10. Erhebliche Beeinträchtigung der Lungenfunktion (d. h. Lungenfunktionstest, der FEV1 und DLCO < 60 % der erwarteten Werte zeigt).
11. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektionen, die eine ausreichende Absorption von IP ausschließen würden.
12. Erhalt von Lebendimpfstoffen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
13. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
14. Beteiligung an der Planung und Durchführung der Studie (gilt für Dizal-Mitarbeiter oder Mitarbeiter am Studienort).
15. Beurteilung des Prüfers, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.