Un ensayo clínico de fase II de DZD9008 en combinación con AZD4205 en pacientes con CPNM que fracasaron en el tratamiento estándar con mutaciones de EGFR (WU-KONG21)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben poder comprender la naturaleza del ensayo y proporcionar un formulario de consentimiento informado firmado y fechado antes de la evaluación.
2. Tener al menos 18 años al momento de firmar la ICF.
3. NSCLC localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente o citológicamente.
4. Los pacientes deben exhibir un estado funcional 0 - 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en el momento de la firma de la ICF sin deterioro durante las 2 semanas anteriores.
5. Esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.
6. Los pacientes con metástasis cerebral (BM) solo pueden inscribirse con la condición de que la BM haya sido tratada previamente y sea estable, p. sin evidencia de progresión durante al menos 2 semanas después del tratamiento dirigido al SNC, según lo determinado mediante examen clínico e imágenes cerebrales (imagen por resonancia magnética [MRI] o tomografía computarizada [CT]) durante el período de selección), neurológicamente asintomático y no requiere tratamiento con corticosteroides .

7. Funciones adecuadas del sistema de órganos, como se describe a continuación.

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/l
   • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,8 x 109/L
   • Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN si no hay metástasis hepáticas o ≤ 3 x LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN si no hay afectación hepática o ≤ 5 x LSN con afectación hepática
   • Creatinina ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina medido ≥ 50 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault
   • Índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 x LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 x LSN;
   • Amilasa sérica ≤ 1,5 x LSN y lipasa sérica ≤ 1,5 x LSN
8. Los hombres con una pareja femenina que tengan la intención de tener hijos deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera (p. ej. condón) durante su participación en el estudio clínico hasta 6 meses después de la última dosis. Los varones no deben donar esperma durante el estudio clínico hasta 6 meses después de la última dosis. Si el sujeto masculino tiene requisitos de fertilidad, se recomienda congelar el esperma antes del inicio del estudio clínico.
9. Las mujeres deben usar anticonceptivos en el momento de la selección hasta 6 semanas después de la última dosis de DZD9008 o 3 meses después de la última dosis de AZD4205, lo que ocurra más tarde, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa (β-HCG en sangre u orina) en el momento de la proyección.

Criterios de inclusión específicos de la Parte A:

1. Los sujetos deben albergar cualquier tipo de mutación de EGFR.
2. Los sujetos deberían haber progresado o ser intolerantes a la terapia sistémica estándar previa para la enfermedad metastásica/localmente avanzada.

Criterios de inclusión específicos de la Parte B:

1. Los sujetos deben tener una mutación sensibilizadora del EGFR documentada en un laboratorio certificado local.
2. Los sujetos deberían haber progresado o ser intolerantes a la terapia sistémica estándar previa para la enfermedad metastásica/localmente avanzada.
3. El paciente debe tener una enfermedad medible según RECIST 1.1: Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio del estudio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) y que es adecuado para mediciones repetidas.
4. Aceptar y estar dispuesto a proporcionar una cantidad adecuada del tejido tumoral requerido para estudios exploratorios.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Tratamiento previo con cualquier oncoinmunoterapia (p. ej. PD-1) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IP.
   • Cualquier quimioterapia citotóxica u otros medicamentos contra el cáncer de un régimen de tratamiento anterior dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de IP.
   • Radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis o no se ha recuperado de la toxicidad relacionada con la radioterapia Puede recibir radioterapia paliativa que no sea la de tórax y cerebro, radiocirugía estereotáxica y radioterapia corporal estereotáxica dentro de la semana anterior a la primera dosis un campo limitado de radiación para paliación dentro de 1 Semana de la primera administración del IP.
   • Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar) medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A o suplementos a base de hierbas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de IP.
   • Los pacientes deben evitar comer alimentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A, como pomelo y naranja de Sevilla (y otros productos que contengan estas frutas, por ejemplo, jugo o mermelada de pomelo) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de IP y 2 semanas después de la terapia.
   • Los medicamentos que prolongan el intervalo QT deben suspenderse antes del inicio del IP.
   • Cirugía mayor (excluida la biopsia) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IP, o espera someterse a una cirugía mayor durante el estudio.
   • Tratamiento con cualquier medicamento en investigación (o no poder dejar de usarlo) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IP
2. Compresión de la médula espinal o metástasis leptomeníngea.
3. Una neoplasia maligna previa dentro de los 2 años requiere tratamiento activo, excepto el carcinoma de piel de células basales tratado adecuadamente, el carcinoma cervical in situ u otro tipo de cáncer que haya estado libre de enfermedad durante > 2 años con una esperanza de vida > 2 años.
4. Cualquier toxicidad no resuelta de una terapia previa superior al grado 1 de CTCAE en el momento de iniciar IP con excepción de la alopecia.
5. Historia de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la primera administración de IP.
6. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y diátesis hemorrágicas activas (p. ej., hemofilia, enfermedad de Von Willebrand).

7. Presencia de infección persistente o activa, que incluye, entre otros:

   • Tuberculosis activa o latente
   • Herpes simple activo, infección por herpes zóster.
   • COVID-19
   • infección activa por VHB, VHC y VIH

8. Cualquiera de las siguientes anomalías y enfermedades cardíacas:

   • intervalo QT corregido en reposo (QTc) > 470 ms
   • Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms.
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicamento concomitante que se sepa que prolonga el QT. intervalo
   • Historia previa de fibrilación auricular excepto tratamiento farmacológico previo relacionado y recuperado
   • Historia previa de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias mal controladas con medicamentos.
   • FEVI < 55% accedida por ECO
9. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa, neumonitis inmune inducida por inmunoterapia.
10. Deterioro significativo de la función pulmonar (es decir, prueba de función pulmonar que muestra FEV1 y DLCO <60% de los valores esperados).
11. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de IP.
12. Recibir vacunas vivas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración de IP.
13. Mujeres que estén embarazadas o en período de lactancia.
14. Participación en la planificación y realización del estudio (aplica al personal de Dizal o al personal del sitio del estudio).
15. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.