Fáze II klinické studie DZD9008 v kombinaci s AZD4205 ve standardní léčbě Pacienti s NSCLC se selháním a mutacemi EGFR (WU-KONG21)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být schopni porozumět povaze studie a před screeningem poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas.
2. Věk alespoň 18 let při podpisu ICF.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický NSCLC.
4. Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0 - 1 při podpisu ICF bez zhoršení během předchozích 2 týdnů.
5. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů.
6. Pacienti s mozkovými metastázami (BM) mohou být zařazeni pouze za podmínky, že BM je již dříve léčena a je stabilní, např. žádné známky progrese po dobu nejméně 2 týdnů po léčbě řízené CNS, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) během období screeningu), neurologicky asymptomatické a nevyžadující léčbu kortikosteroidy .

7. Přiměřené funkce orgánového systému, jak je uvedeno níže

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   • Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,8 x 109/l
   • Krevní destičky ≥ 100 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo ≤ 3 x ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterních metastáz
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN, pokud nedochází k postižení jater, nebo ≤ 5 x ULN s postižením jater
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Sérová amyláza ≤ 1,5 x ULN a sérová lipáza ≤ 1,5 x ULN
8. Muži s partnerkou, kteří chtějí mít děti, by měli používat bariérovou antikoncepci (např. kondom) během jejich účasti v klinické studii do 6 měsíců po poslední dávce. Muži by neměli darovat spermie během klinické studie dříve než 6 měsíců po poslední dávce. Pokud má subjekt mužského pohlaví požadavky na plodnost, doporučuje se před zahájením klinické studie zmrazit spermie.
9. Ženy by měly při screeningu používat antikoncepci do 6 týdnů po poslední dávce DZD9008 nebo 3 měsíce po poslední dávce AZD4205, podle toho, co nastane později, neměly by kojit a měly by mít negativní těhotenský test (β-HCG v krvi nebo moči). čas promítání.

Specifická kritéria pro zařazení do části A:

1. Subjekty by měly nést jakýkoli typ mutace EGFR.
2. Subjekty by měly progredovat nebo netolerovat předchozí standardní systémovou léčbu metastatického/lokálně pokročilého onemocnění.

Specifická kritéria pro zařazení do části B:

1. Subjekty musí mít zdokumentovanou EGFR senzibilizující mutaci z místní certifikované laboratoře.
2. Subjekty by měly progredovat nebo netolerovat předchozí standardní systémovou léčbu metastatického/lokálně pokročilého onemocnění.
3. Pacient musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1: Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI) a který je vhodný pro opakované měření.
4. Souhlaste a buďte ochotni poskytnout adekvátní množství požadované nádorové tkáně pro explorativní studie.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Předchozí léčba jakoukoli onkoimunoterapií (např. PD-1) do 4 týdnů před prvním podáním IP.
   • Jakákoli cytotoxická chemoterapie nebo jiná protinádorová léčiva z předchozího léčebného režimu během 2 týdnů před prvním podáním IP.
   • Radioterapie do 2 týdnů od první dávky nebo se nezotavil z toxicity související s radioterapií Může podstoupit paliativní radioterapii jinou než hrudník a mozek, stereotaktickou radiochirurgii a stereotaktickou radiační terapii těla během 1 týdne před první dávkou omezené pole záření pro paliaci do 1 týden prvního podání IP.
   • Pacienti, kteří v současné době dostávají (nebo nemohou přestat užívat) léky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A, nebo bylinné doplňky během 2 týdnů před prvním podáním IP.
   • Pacienti by se měli vyvarovat konzumace potravin, o kterých je známo, že jsou inhibitory CYP3A, jako jsou grapefruity a sevillské pomeranče (a další produkty obsahující tyto plody, např. grapefruitová šťáva nebo marmeláda) během 2 týdnů před prvním podáním IP a 2 týdny po léčbě.
   • Léky, které prodlužují QT interval, je nutné před začátkem IP vysadit
   • Velký chirurgický zákrok (kromě biopsie) během 4 týdnů před prvním podáním IP nebo očekávejte velký chirurgický zákrok během studie.
   • Léčba jakýmkoli zkoušeným lékem (nebo neschopným přestat užívat) během 4 týdnů před prvním podáním IP
2. Komprese míchy nebo leptomeningeální metastáza.
3. Předchozí malignita během 2 let vyžaduje aktivní léčbu, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného typu rakoviny, který je bez onemocnění po dobu > 2 let s očekávanou délkou života > 2 roky
4. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupeň 1 v době zahájení IP s výjimkou alopecie.
5. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před prvním podáním IP.
6. Jak posoudil výzkumník, jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy (např. hemofilie, von Willebrandova choroba).

7. Přítomnost přetrvávající nebo aktivní infekce, včetně, ale bez omezení na:

   • Aktivní nebo latentní tuberkulóza
   • Aktivní herpes simplex, infekce herpes zoster
   • COVID 19
   • aktivní infekce HBV, HCV, HIV

8. Jakákoli z následujících srdečních abnormalit a onemocnění:

   • klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně a srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 ms
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
   • Fibrilace síní v anamnéze s výjimkou předchozí léčby související s lékem a zotavení
   • Předchozí infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání, arytmie, které jsou špatně kontrolovány léky
   • LVEF < 55 % zpřístupněno ECHO
9. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby, imunitní pneumonitida vyvolaná imunoterapií.
10. Významné poškození funkce plic (tj. plicní funkční test ukazující FEV1 a DLCO < 60 % očekávaných hodnot).
11. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci IP.
12. Příjem živých vakcín do 2 týdnů před prvním podáním IP.
13. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
14. Zapojení do plánování a provádění studie (platí pro zaměstnance Dizal nebo zaměstnance v místě studie).
15. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.