Uno studio clinico di fase II su DZD9008 in combinazione con AZD4205 in pazienti con NSCLC fallito nel trattamento standard con mutazioni dell'EGFR (WU-KONG21)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono essere in grado di comprendere la natura dello studio e fornire un modulo di consenso informato firmato e datato prima dello screening.
2. Avere almeno 18 anni al momento della sottoscrizione dell'ICF.
3. NSCLC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
4. I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1 alla firma ICF senza alcun deterioramento nelle 2 settimane precedenti.
5. Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane.
6. I pazienti con metastasi cerebrali (BM) possono essere arruolati solo a condizione che il BM sia stato precedentemente trattato e stabile, ad es. nessuna evidenza di progressione per almeno 2 settimane dopo il trattamento diretto al SNC come accertato mediante esame clinico e imaging cerebrale (immagine di risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) durante il periodo di screening), neurologicamente asintomatico e non richiede trattamento con corticosteroidi .

7. Funzioni adeguate del sistema di organi, come descritto di seguito

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta assoluta dei linfociti ≥ 0,8 x 109/L
   • Piastrine ≥ 100 x 109/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dl
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN in assenza di metastasi epatiche o ≤ 3 x ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN se nessun coinvolgimento epatico o ≤ 5 x ULN con coinvolgimento epatico
   • Creatinina ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina misurata ≥ 50 ml/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Amilasi sierica ≤ 1,5 x ULN e lipasi sierica ≤ 1,5 x ULN
8. I soggetti di sesso maschile con una partner femminile che intendono avere figli devono utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativo) durante la partecipazione allo studio clinico fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. I soggetti di sesso maschile non devono donare lo sperma durante lo studio clinico fino a 6 mesi dopo l'ultima dose. Se il soggetto di sesso maschile ha esigenze di fertilità, si raccomanda di congelare lo sperma prima dell'inizio dello studio clinico.
9. I soggetti di sesso femminile devono usare contraccettivi allo screening fino a 6 settimane dopo l'ultima dose di DZD9008 o 3 mesi dopo l'ultima dose di AZD4205, a seconda di quale evento sia successivo, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo (β-HCG nel sangue o nelle urine) al momento dello screening. il momento della proiezione.

Criteri di inclusione specifici della Parte A:

1. I soggetti dovrebbero presentare qualsiasi tipo di mutazione dell'EGFR.
2. I soggetti dovevano aver progredito o essere intolleranti a una precedente terapia sistemica standard per la malattia metastatica/localmente avanzata.

Criteri di inclusione specifici della Parte B:

1. I soggetti devono avere una mutazione sensibilizzante dell'EGFR documentata da un laboratorio locale certificato.
2. I soggetti dovevano aver progredito o essere intolleranti a una precedente terapia sistemica standard per la malattia metastatica/localmente avanzata.
3. Il paziente deve avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1: Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute.
4. Accettare ed essere disposti a fornire una quantità adeguata del tessuto tumorale richiesto per gli studi esplorativi.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con uno qualsiasi dei seguenti:

   • Precedente trattamento con qualsiasi oncoimmunoterapia (ad es. PD-1) entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IP.
   • Qualsiasi chemioterapia citotossica o altri farmaci antitumorali da un precedente regime di trattamento entro 2 settimane prima della prima somministrazione di IP.
   • Radioterapia entro 2 settimane dalla prima dose o non si sono ripresi dalla tossicità correlata alla radioterapia Possono ricevere radioterapia palliativa diversa da quella del torace e del cervello, radiochirurgia stereotassica e radioterapia stereotassica corporea entro 1 settimana prima della prima dose un campo limitato di radiazioni per la palliazione entro 1 settimana della prima somministrazione di IP.
   • Pazienti che attualmente ricevono (o non sono in grado di smettere di usare) farmaci noti per essere potenti inibitori o induttori del CYP3A o integratori a base di erbe entro 2 settimane prima della prima somministrazione di IP.
   • I pazienti devono evitare di mangiare cibi noti per essere inibitori del CYP3A come pompelmi e arance di Siviglia (e altri prodotti contenenti questi frutti, ad esempio succo di pompelmo o marmellata) entro 2 settimane prima della prima somministrazione di IP e 2 settimane dopo la terapia.
   • I farmaci che prolungano l'intervallo QT devono essere interrotti prima dell'inizio dell'IP
   • Intervento chirurgico maggiore (esclusa la biopsia) entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IP, o previsione di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio.
   • Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale (o impossibilità a interromperne l'uso) entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IP
2. Compressione del midollo spinale o metastasi leptomeningee.
3. Un precedente tumore maligno entro 2 anni richiede un trattamento attivo, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ o di altro tipo di cancro libero da malattia da > 2 anni con aspettativa di vita > 2 anni
4. Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE al momento dell'inizio dell'IP, ad eccezione dell'alopecia.
5. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima somministrazione di IP.
6. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata e diatesi emorragica attiva (ad es. Emofilia, malattia di Von Willebrand).

7. Presenza di infezione persistente o attiva, incluso ma non limitato a:

   • Tubercolosi attiva o latente
   • Herpes simplex attivo, infezione da herpes zoster
   • COVID 19
   • infezione attiva da HBV, HCV, HIV

8. Una qualsiasi delle seguenti anomalie e malattie cardiache:

   • Intervallo QT corretto a riposo (QTc) > 470 msec
   • Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di terzo grado e blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR > 250 msec
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare il QT intervallo
   • Anamnesi precedente di fibrillazione atriale, ad eccezione di precedenti trattamenti farmacologici correlati e guariti
   • Anamnesi pregressa di infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie scarsamente controllate dai farmaci
   • LVEF < 55% accessibile da ECHO
9. Anamnesi pregressa di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva, polmonite immunitaria indotta da immunoterapia.
10. Compromissione significativa della funzionalità polmonare (es. test di funzionalità polmonare che mostri FEV1 e DLCO < 60% dei valori attesi).
11. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente resezione intestinale significativa che precluderebbe un adeguato assorbimento di IP.
12. Ricevere vaccini vivi entro 2 settimane prima della prima somministrazione di IP.
13. Donne in gravidanza o in allattamento.
14. Coinvolgimento nella pianificazione e conduzione dello studio (si applica al personale Dizal o al personale del sito di studio).
15. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.