En fase II klinisk studie av DZD9008 i kombinasjon med AZD4205 i standardbehandling mislykkede NSCLC-pasienter med EGFR-mutasjoner (WU-KONG21)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være i stand til å forstå utprøvingens natur og gi et signert og datert informert samtykkeskjema før screening.
2. Minst 18 år gammel ved tegn på ICF.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk NSCLC.
4. Pasienter må vise Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 - 1 ved ICF-signatur uten forverring i løpet av de siste 2 ukene.
5. Forventet levealder ≥ 12 uker.
6. Pasienter med hjernemetastaser (BM) kan kun innskrives under forutsetning av at BM er tidligere behandlet og stabilt f.eks. ingen tegn på progresjon i minst 2 uker etter CNS-rettet behandling som konstatert ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonansbilde [MRI] eller computertomografi [CT]-skanning) i løpet av screeningsperioden), nevrologisk asymptomatisk og krever ikke kortikosteroidbehandling .

7. Tilstrekkelige organsystemfunksjoner, som skissert nedenfor

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   • Absolutt antall lymfocytter ≥ 0,8 x 109/L
   • Blodplater ≥ 100 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN hvis ingen levermetastaser eller ≤ 3 x ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 5 x ULN med leverpåvirkning
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller målt kreatininclearance ≥ 50 ml/min, beregnet med Cockcroft-Gault-metoden
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 x ULN og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 x ULN;
   • Serumamylase ≤ 1,5 x ULN og serumlipase ≤ 1,5 x ULN
8. Mannlige forsøkspersoner med en kvinnelig partner som har tenkt å få barn, bør bruke barriereprevensjon (f. kondom) under deres deltakelse i den kliniske studien til 6 måneder etter siste dose. Mannlige forsøkspersoner bør ikke donere sæd under den kliniske studien før 6 måneder etter siste dose. Hvis den mannlige forsøkspersonen har fertilitetskrav, anbefales det at sædceller fryses før starten av den kliniske studien.
9. Kvinnelige forsøkspersoner bør bruke prevensjon ved screening inntil 6 uker etter siste dose av DZD9008 eller 3 måneder etter siste dose av AZD4205, avhengig av hva som er senere, bør ikke amme og bør ha en negativ graviditetstest (blod eller urin β-HCG) kl. tidspunktet for screening.

Del A spesifikke inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersoner bør bære enhver type EGFR-mutasjon.
2. Pasienter bør ha progrediert med eller være intolerante overfor tidligere standard systemisk terapi for metastatisk/lokalt avansert sykdom.

Del B-spesifikke inkluderingskriterier:

1. Forsøkspersonene må ha dokumentert EGFR-sensibiliserende mutasjon fra et lokalt sertifisert laboratorium.
2. Pasienter bør ha progrediert med eller være intolerante overfor tidligere standard systemisk terapi for metastatisk/lokalt avansert sykdom.
3. Pasienten må ha målbar sykdom i henhold til RECIST 1.1: Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som egner seg for gjentatt måling.
4. Enig og vær villig til å gi en tilstrekkelig mengde av nødvendig tumorvev for utforskende studier.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med noen av følgende:

   • Tidligere behandling med onko-immunterapi (f.eks. PD-1) innen 4 uker før første administrasjon av IP.
   • Eventuell cytotoksisk kjemoterapi eller andre kreftmedisiner fra et tidligere behandlingsregime innen 2 uker før første administrasjon av IP.
   • Strålebehandling innen 2 uker etter første dose eller ikke er blitt frisk etter strålebehandlingsrelatert toksisitet Kan motta palliativ strålebehandling annet enn bryst og hjerne, stereotaktisk strålekirurgi og stereotaktisk strålebehandling innen 1 uke før første dose et begrenset strålefelt for palliasjon innen 1 uke av første administrasjon av IP.
   • Pasienter som for tiden mottar (eller ikke kan slutte å bruke) medisiner kjent for å være potente hemmere eller indusere av CYP3A eller urtetilskudd innen 2 uker før første administrasjon av IP.
   • Pasienter bør unngå å spise mat kjent for å være hemmere av CYP3A som grapefrukt og Sevilla-appelsiner (og andre produkter som inneholder disse fruktene, f.eks. grapefruktjuice eller syltetøy) innen 2 uker før første administrasjon av IP og 2 uker etter behandlingen.
   • Legemidler som forlenger QT-intervallet må seponeres før IP-start
   • Større operasjon (unntatt biopsi) innen 4 uker før første administrasjon av IP, eller forvent å ha større kirurgi under studien.
   • Behandling med et hvilket som helst undersøkelsesmiddel (eller ute av stand til å slutte å bruke) innen 4 uker før første administrasjon av IP
2. Ryggmargskompresjon eller leptomeningeal metastase.
3. Tidligere malignitet innen 2 år krever aktiv behandling, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcellehudkarsinom, in situ cervical carcinom eller annen krefttype som har vært sykdomsfri i > 2 år med forventet levealder >2 år
4. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling større enn CTCAE grad 1 på tidspunktet for oppstart av IP, med unntak av alopecia.
5. Anamnese med slag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før første administrasjon av IP.
6. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser (f.eks. hemofili, Von Willebrands sykdom).

7. Tilstedeværelse av vedvarende eller aktiv infeksjon, inkludert men ikke begrenset til:

   • Aktiv eller latent tuberkulose
   • Aktiv herpes simplex, herpes zoster infeksjon
   • COVID-19
   • aktiv HBV, HCV, HIV-infeksjon

8. Enhver av følgende unormale hjertesykdommer og sykdommer:

   • hvilekorrigert QT-intervall (QTc) > 470 msek
   • Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk og andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 msek.
   • Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse, slik som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QT. intervall
   • Tidligere historie med atrieflimmer bortsett fra tidligere medikamentell behandling relatert og gjenopprettet
   • Tidligere historie med hjerteinfarkt, kongestiv hjertesvikt, arytmier som er dårlig kontrollert av medisiner
   • LVEF < 55 % tilgang til av ECHO
9. Tidligere medisinsk historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom, immunterapi-indusert immunpneumonitt.
10. Betydelig nedsatt lungefunksjon (dvs. lungefunksjonstest som viser FEV1 og DLCO < 60 % av forventede verdier).
11. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av IP.
12. Mottar levende vaksiner innen 2 uker før første administrasjon av IP.
13. Kvinner som er gravide eller ammer.
14. Involvering i planlegging og gjennomføring av studien (gjelder Dizal-ansatte eller ansatte ved studiestedet).
15. Vurdering fra utrederen om at pasienten ikke skal delta i studien dersom det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.