Клиническое исследование фазы II DZD9008 в сочетании с AZD4205 у пациентов с НМРЛ, не получивших стандартного лечения, с мутациями EGFR (WU-KONG21)

Критерии включения:

1. Пациенты должны быть в состоянии понять характер исследования и предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия до начала скрининга.
2. Возраст не менее 18 лет на момент подписания ICF.
3. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический НМРЛ.
4. Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1 по шкале ICF без ухудшения состояния в течение предыдущих 2 недель.
5. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
6. Пациенты с метастазами в головной мозг (ММ) могут быть включены в программу только при условии, что БМ ранее лечился и стабилен, т.е. отсутствие признаков прогрессирования в течение как минимум 2 недель после лечения, направленного на ЦНС, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]) в течение периода скрининга), неврологически бессимптомны и не требуют лечения кортикостероидами .

7. Адекватные функции систем органов, как указано ниже.

   • Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л
   • Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,8 x 109/л
   • Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печени или ≤ 3 x ВГН при наличии подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печени
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН при отсутствии поражения печени или ≤ 5 x ВГН при поражении печени
   • Креатинин ≤ 1,5 x ВГН или измеренный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
   • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 x ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН;
   • Сывороточная амилаза ≤ 1,5 x ВГН и сывороточная липаза ≤ 1,5 x ВГН
8. Субъекты мужского пола, имеющие партнершу-женщину и планирующие иметь детей, должны использовать барьерную контрацепцию (например, презерватив) во время их участия в клиническом исследовании до истечения 6 месяцев после последней дозы. Субъекты мужского пола не должны сдавать сперму во время клинического исследования в течение 6 месяцев после последней дозы. Если у субъекта мужского пола есть требования к фертильности, рекомендуется заморозить сперму до начала клинического исследования.
9. Субъекты-женщины должны использовать контрацепцию при скрининге в течение 6 недель после последней дозы DZD9008 или 3 месяцев после последней дозы AZD4205, в зависимости от того, что наступит позже, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность (β-ХГЧ в крови или моче) при время скрининга.

Конкретные критерии включения в Часть А:

1. Субъекты должны иметь любой тип мутации EGFR.
2. У субъектов должно быть прогрессирование или непереносимость предшествующей стандартной системной терапии метастатического/местно-распространенного заболевания.

Конкретные критерии включения в Часть B:

1. Субъекты должны иметь документально подтвержденную сенсибилизирующую мутацию EGFR из местной сертифицированной лаборатории.
2. У субъектов должно быть прогрессирование или непереносимость предшествующей стандартной системной терапии метастатического/местно-распространенного заболевания.
3. У пациента должно быть измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1: По крайней мере, одно поражение, ранее не облученное, которое можно точно измерить на исходном уровне как ≥ 10 мм в самом длинном диаметре (за исключением лимфатических узлов, короткая ось которых должна быть ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). и который пригоден для повторных измерений.
4. Согласитесь и будьте готовы предоставить достаточное количество необходимой опухолевой ткани для исследовательских исследований.

Критерий исключения:

1. Лечение любым из следующих способов:

   • Предварительное лечение любой онкоиммунотерапией (например, ПД-1) в течение 4 недель до первого введения ИП.
   • Любая цитотоксическая химиотерапия или другие противораковые препараты из предыдущего режима лечения в течение 2 недель до первого введения IP.
   • Лучевая терапия в течение 2 недель после первой дозы или не вылечились от токсичности, связанной с лучевой терапией. Могут получать паллиативную лучевую терапию, кроме грудной клетки и головного мозга, стереотаксическую радиохирургию и стереотаксическую лучевую терапию тела в течение 1 недели до первой дозы. Ограниченное поле облучения для паллиативного лечения в течение 1 года. неделя первого администрирования ИП.
   • Пациенты, которые в настоящее время получают (или не могут прекратить прием) лекарства, которые, как известно, являются мощными ингибиторами или индукторами CYP3A, или растительные добавки в течение 2 недель до первого введения IP.
   • Пациентам следует избегать употребления продуктов, которые, как известно, являются ингибиторами CYP3A, таких как грейпфруты и севильские апельсины (и другие продукты, содержащие эти фрукты, например, грейпфрутовый сок или мармелад), в течение 2 недель до первого введения ИП и 2 недель после терапии.
   • Препараты, удлиняющие интервал QT, необходимо отменить до начала ИП.
   • Крупное хирургическое вмешательство (исключая биопсию) в течение 4 недель до первого введения IP или ожидание серьезной операции во время исследования.
   • Лечение любым исследуемым препаратом (или невозможность прекратить прием) в течение 4 недель до первого введения IP.
2. Сдавление спинного мозга или лептоменингеальные метастазы.
3. Предшествовавшая злокачественная опухоль в течение 2 лет требует активного лечения, за исключением адекватно пролеченной базальноклеточной карциномы кожи, карциномы шейки матки in situ или другого типа рака, при котором заболевание отсутствует в течение > 2 лет с ожидаемой продолжительностью жизни > 2 лет.
4. Любая неустраненная токсичность от предшествующей терапии, превышающая 1 степень по CTCAE на момент начала IP, за исключением алопеции.
5. Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев до первого введения IP.
6. По мнению исследователя, любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активные кровоточащие диатезы (например, гемофилия, болезнь Виллебранда).

7. Наличие персистирующей или активной инфекции, включая, помимо прочего:

   • Активный или латентный туберкулез
   • Активный простой герпес, опоясывающий герпес.
   • COVID-19
   • активный HBV, HCV, ВИЧ-инфекция

8. Любое из следующих отклонений и заболеваний сердца:

   • Корректированный интервал QT в покое (QTc) > 470 мс
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени и блокада сердца второй степени, интервал PR > 250 мс.
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QT, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT. интервал
   • Фибрилляция предсердий в анамнезе, за исключением случаев, связанных с предшествующим медикаментозным лечением и выздоровлением.
   • Инфаркт миокарда в анамнезе, застойная сердечная недостаточность, аритмии, плохо поддающиеся медикаментозному контролю.
   • ФВ ЛЖ < 55%, доступная с помощью ECHO
9. В анамнезе были интерстициальные заболевания легких, интерстициальные заболевания легких, вызванные приемом лекарств, лучевой пневмонит, потребовавший лечения стероидами, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких, иммунного пневмонита, вызванного иммунотерапией.
10. Значительное нарушение функции легких (т.е. тест функции легких, показывающий ОФВ1 и DLCO <60% от ожидаемых значений).
11. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, невозможность проглатывания приготовленного продукта или предыдущая значительная резекция кишечника, которая может препятствовать адекватному всасыванию IP.
12. Прием живых вакцин в течение 2 недель до первого введения ИП.
13. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
14. Участие в планировании и проведении исследования (применяется к персоналу Дизала или персоналу исследовательского центра).
15. Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.